[发明专利]一种奥沙利铂和伊立替康类药物共载脂质体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及脂质体药剂技术领域，尤其涉及一种奥沙利铂和伊立替康类药物共载脂质体及其制备方法。

背景技术

结直肠癌发病率在各种肿瘤疾病中位列第三位，传统化学治疗药物仍是目前临床结直肠癌治疗中不可或缺的手段。由于单一化疗药已不能满足治疗要求，常需采用联合用药或多重治疗的方式。其中，奥沙利铂与盐酸伊立替康的联用方案于2011年起被增加至美国NCCN(NationalComprehensiveCancerNetwork，美国国家癌症综合网络)《结肠癌临床治疗指南》中，推荐用于治疗首次化疗失败后进展性的转移性结直肠癌。因此，选择奥沙利铂与盐酸伊立替康两种药物的组合，是基于临床推荐的联用方案，有着充分的临床证据支持，具有特定临床意义。

奥沙利铂是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗癌药，药物进入细胞后，铂原子可与DNA形成Pt-DNA结合物，导致DNA修复和复制受阻，从而诱导细胞凋亡；盐酸伊立替康是水溶性的喜树碱类细胞毒性药物，作用于DNA拓扑异构酶I，能够与Topo-DNA复合物共价结合形成Topo-药物-DNA复合物，抑制DNA重排，导致DNA链断裂，从而诱导细胞凋亡。两种药物联用时，能够以不同作用机制同时作用于细胞DNA，从而产生协同治疗效果。

但是，奥沙利铂和盐酸伊立替康作为传统化疗药物，均存在一系列的缺点，如：低的药物耐受，非特异性，多药耐药，非期望的药代动力学和生物分布，在杀死肿瘤细胞时对正常组织也会造成严重损害，而二者的联合使用则会进一步加剧对机体的毒副作用。因此，设计发明新型制剂，使二者联用在提高治疗效果同时降低对机体的毒副作用，显得尤为重要。

另一方面，研究已证明两种药物合适的比例对疾病的治疗中起着至关重要的作用。两种药物在不同联用比例下对疾病可能产生不同的治疗效果，如协同、增强甚至是拮抗作用，影响治疗效果。在临床上使用奥沙利铂与盐酸伊立替康联合治疗结直肠癌的传统方法中，只是简单的将两种药物联合使用，但不能控制药物在体内的释放，由于每种药物的药代动力学不同，而不同药物比例对疾病的治疗可能起到协同、相加甚至是拮抗作用，必然会产生治疗的不确定性。因此，如何控制两种药物在治疗部位的比例，使两种药物发挥最大的协同治疗效用，具有重要意义。

纳米载体递送抗肿瘤药物能够有效提高抗肿瘤效果，降低毒副作用等。目前已有多种载药纳米粒上市或进入临床试验阶段。其中，脂质体作为新型药物传递系统，具有靶向、高效和低毒等优点；脂质体内部具有中空的亲水核及磷脂双分子层围成的疏水壳，可分别负载亲水性及疏水性药物，因此在共递送不同药物时具有独特的优势，被认为是最好的共载载体之一，具有广阔的应用前景。

现有技术中国专利《一种含有抗肿瘤药物的复合脂质体及其制备方法和用途》(申请号：201110003570.2)，公开了一种含有抗肿瘤药物的复合脂质体及其制备方法，旨在实现脂质体在肿瘤细胞的靶向递送和细胞穿膜，文中虽然提及该复合脂质体可用于包载抗肿瘤药物的一种或几种，但是必须制备成为复合脂质体才能达到理想的抗肿瘤效果，并且其方法仍然是针对单一药物所设计，若包载两种药物时，只是将不同药物混合视为一种混合药物，而由于不同药物的理化性质不同，该方法必然导致不同药物的包载含量存在差异，因此无法控制两种药物比例。

现有技术中国专利《氯喹类药物和紫杉醇类药物共载脂质体及其制备方法》(申请号：201210336602.5)公开了一种氯喹类药物和紫杉醇类药物共载脂质体及其制备方法，该发明采用薄膜分散法结合pH梯度法将两者顺序装载入脂质体，制备氯喹类药物和紫杉醇类药物共载脂质体。该技术采用pH梯度法包载氯喹药物，对pH值要求较严格，需要加入缓冲盐调节pH值(最适宜pH值为7.0的中性条件)；此外，该发明仅控制了两药的投料比，而对包载后的药物比例未予控制，忽略了药物比例对治疗效果的影响。

现有技术中国专利《伊立替康类药物和氯喹类药物组合及其共载脂质体和制备》(申请号：201510314990.0)，公开了一种伊立替康类药物和氯喹类药物组合及其共载脂质体和制备。发明人首先制备空白脂质体，然后将两者药物混合同时加入空白脂质体中孵育进行载药。该方法虽然在投药时可控制加入的比例，但由于不同药物的包封率不同，同样无法控制包裹后药物的比例，文中也未对脂质体中包裹两种药物的含量予以说明。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了一种奥沙利铂和伊立替康类药物共载脂质体，该脂质体能够共递送两种药物、控制两种药物在体内释放、提高转移性结直肠癌的治疗效果、降低毒副作用。本发明还提供了该脂质体的制备方法。