[发明专利]小分子组合物诱导人肿瘤细胞直接重编程为非致瘤性细胞的方法

说明书

本发明涉及小分子组合物诱导人肿瘤细胞直接重编程为非致瘤性细胞的方法。揭示了一种基于化学诱导直接重编程机理，诱导人肿瘤细胞转化为非致瘤性细胞并伴随肿瘤细胞凋亡的方法及其小分子组合物，本发明还公开了该小分子组合物制备的培养基和试剂。

技术领域

本发明属于肿瘤学、干细胞重编程、药学交叉领域；更具体地，本发明涉及一种利用小分子组合物诱导人肿瘤细胞直接重编程转化为非致瘤性细胞并伴随肿瘤细胞凋亡的方法及其小分子组合物；该小分子组合物可添加药物载体或赋型剂开发制备成临床治疗肿瘤的药物或药物配方；或添加水性溶剂或有机溶剂、基础培养基或无血清培养基制备成科研用试剂或培养基。

背景技术

据世卫组织报告，2012年全球约有1.41千万新发癌症病例，820万患者死于癌症(CA期刊《2012全球癌症统计》)；而2011年中国癌症发病人数为337万，死亡211万；每分钟有6.4人被诊断癌症，有5人死于癌症；死亡率高低排名依次为：肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌；五年存活率最低是肝癌10.1％，其次是肺癌16.1％(《2015中国肿瘤登记年报》)。不仅如此，乳腺癌及前列腺癌也分别是女性及男性常见的肿瘤及致死的主要原因。

中国是肝病大国，仅乙型和丙型肝炎病毒带原者就有1.4亿，约占全球的28％；有29.7万肝癌患者，占全球的一半以上(55％)。肝癌具发病原因及发病机理复杂、异质性强、病情隐匿、预后凶险等临床特征。

目前，治疗肝癌的有效方法除外科手术应用于早期肝癌效果较好外，其他治疗手段如放射治疗(放疗)、化学药物治疗(化疗)、靶向治疗及生物免疫治疗等，均具疗效有限而且毒副作用大，复发率高，五年存活率低的特点。不仅如此，耐药性(化疗、靶向治疗)及昂贵的治疗费用等原因，更使大批患者得不到有效治疗。

至今最成功的肿瘤诱导分化疗法范例是使用全反式维甲酸(all-transretinoicacid，ATRA)治疗急性早幼粒细胞白血病(acute pmmyelocytic kukeIIlia，APL)，取得高缓解率，但ATRA单独使用常常会并发维甲酸综合征、白细胞增多症，导致患者难以耐受而停药；且易复发，必须联用蒽环类药物化疗以降低复发率，长期生存率也不理想；而且ATRA诱导分化治疗方法仅对APL有效，“对其它急性白血病和实质性恶性肿瘤一般无效”，对肝癌更是无效。

因此，研究开发有效防治肝癌及其他恶性肿瘤的新方法和新手段仍是刻不容缓的任务。本领域迫切需要开发新型的高效低毒性抗肿瘤药物，以期为临床抗肿瘤治疗、提高患者存活率提供新的途径。

发明内容

本发明的目的在于提供一种小分子组合物诱导人肿瘤细胞直接重编程为非致瘤性细胞并伴随肿瘤细胞凋亡的方法及小分子组合物；该小分子组合物可添加药物载体或赋型剂开发制备成临床治疗肿瘤的药物或药物配方；或添加水性溶剂或有机溶剂、基础培养基或无血清培养基制备成科研用试剂或培养基。

在本发明的第一方面，提供一种用于化学诱导人肿瘤细胞直接重编程转化为非致瘤性细胞并伴随肿瘤细胞不同程度凋亡的小分子组合物(或配方)，所述的组合物包括GSK3β抑制剂，TGFβ抑制剂；或所述的组合物由GSK3β抑制剂，TGFβ抑制剂组成。

在一个优选例中，所述的组合物包括：

GSK3β抑制剂：0.046-4.65重量份；和

TGFβ抑制剂：0.038-7.68重量份。

在另一优选例中，所述的组合物可为溶液状态组合物，包括：

GSK3β抑制剂：终浓度为：0.1-10uM；和

TGFβ抑制剂：终浓度为：0.1-20uM。

在另一优选例中，所述的组合物包括：

GSK3β抑制剂：0.232-2.325重量份；和