[发明专利]孟鲁斯特纳中间体的制备方法

权利要求书

1.一种孟鲁斯特纳中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

提供原料甲基2-(3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(II)；

提供金属钌络合物为催化剂A，所述催化剂A的通式为[RuL_mL′XY]，其中，X为氯、溴、碘或氢，Y为氯、溴、碘或BH₄，L为单齿膦配体或双齿膦配体，当m为2时，L为两个相同的单齿膦配体，当m为1时，L为一个双齿膦配体；L′为双齿氮配体；

将原料甲基2-(3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(II)在惰性气体保护下，且在0-100℃的温度环境下，以溶剂C进行溶解，加入碱B搅拌1h～10h，再加入催化剂A，继续搅拌2h～10h后，以氢气置换惰性气体，并加压至2atm～60atm，并在此压力下搅拌至压力维持不变，从而得到产物孟鲁斯特纳中间体IV，反应式如下：

2.根据权利要求1所述的孟鲁斯特纳中间体的制备方法，其特征在于，所述催化剂A的制备方法包括以下步骤：

(1)对二甲苯在0℃下以浓硫酸溶解后，滴加浓硝酸，先在此温度下反应1h后，再升温至100℃后继续反应2h，反应结束后，将反应体系导入碎冰中，继续搅拌得黄色固体；

(2)将步骤(1)中得到的黄色固体以10％Pd/C为催化剂，在1atm的氢气压下搅拌4h，滤除10％Pd/C，浓缩反应液得棕黄色的油状物；

(3)将步骤(2)中得到的油状物以二氯甲烷溶解后，在0℃下滴加至Cbz-L-氨基酸和CDI中，室温搅拌2h后，加水淬灭，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷，浓缩后得浅绿色油状物；

(4)将步骤(3)所得的油状物以冰乙酸溶解，并回流2h后，加入48％的溴化氢搅拌1h，降温至0℃，过滤，得类白色固体，以碳酸氢钠洗涤后，得白色固体；

(5)将步骤(4)得到的白色固体，与S-DIOP，S-BINAP及钌氯苯在无水DMF中搅拌4h后，浓缩除去溶剂，以正庚烷洗涤残余物得黄色固体。

3.根据权利要求1或2所述的孟鲁斯特纳中间体的制备方法，其特征在于，所述碱B为有机碱或无机碱，有机碱为甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。

4.根据权利要求3所述的孟鲁斯特纳中间体的制备方法，其特征在于，所述碱B和原料甲基2-(3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(II)之间摩尔比为10:1～20:1。

5.根据权利要求4所述的孟鲁斯特纳中间体的制备方法，其特征在于，所述碱B和原料甲基2-(3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(II)之间摩尔比为15:1。

6.根据权利要求1或2所述的孟鲁斯特纳中间体的制备方法，其特征在于，所述溶剂C为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、乙醚或苯。

7.根据权利要求1或2所述的孟鲁斯特纳中间体的制备方法，其特征在于，所述原料甲基2-(3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(II)和催化剂A的摩尔比为1000:1～100000:1。

8.根据权利要求1或2所述的孟鲁斯特纳中间体的制备方法，其特征在于，所述以氢气置换惰性气体，并加压至30atm～60atm，并在此压力下搅拌至压力维持不变，从而得到产物孟鲁斯特纳中间体IV。