[发明专利]孟鲁斯特纳中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工中间体合成领域，特别涉及一种孟鲁斯特纳中间体的制备方法。

背景技术

孟鲁司特钠(montelukastsodium，结构式I)，化学名为[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙基乙酸钠，是美国MERK研制的选择性白三烯D4受体拮抗剂。孟鲁司特钠阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道畅通，是一种高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药，具有广阔的应用前景。孟鲁司特钠的结构式I如下:

在孟鲁司特钠的合成路线中，存在将羰基还原为醇后，再经拆分后得到手性醇的方法。

在此方法中，将导致另一个构型的手性醇无法用于后续产品，而且需要相应的手性拆分剂，在拆分过程中存在较大的浪费问题。

不对称催化方法(asymmetriccatalysis)是利用手性催化剂C*参与不对称催化反应，使反应物A生成新的手性化合物B，此种技术绿色环保，成为业界研究的热点。

发明内容

为此，本发明提供一种绿色环保的方法，利于不对称催化法制备孟鲁斯特纳中间体的方法。

为实现上述发明目的，本发明采取了以下技术方案：

一种孟鲁斯特纳中间体的制备方法，包括以下步骤：

提供原料甲基2-(3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(II)；

提供金属钌络合物为催化剂A，所述催化剂A的通式为[RuL_mL′XY]，其中，X为氯、溴、碘或氢，Y为氯、溴、碘或BH₄，L为单齿膦配体或双齿膦配体，当m为2时，L为两个相同的单齿膦配体，当m为1时，L为一个双齿膦配体；L′为双齿氮配体；

将原料甲基2-(3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(II)在惰性气体保护下，且在0-100℃的温度环境下，以溶剂C进行溶解，加入碱B搅拌1h～10h，再加入催化剂A，继续搅拌2h～10h后，以氢气置换惰性气体，并加压至2atm～60atm，并在此压力下搅拌至压力维持不变，从而得到产物孟鲁斯特纳中间体IV，反应式如下：

优选地，所述催化剂A的制备方法包括以下步骤：

(1)对二甲苯在0℃下以浓硫酸溶解后，滴加浓硝酸，先在此温度下反应1h后，再升温至100℃后继续反应2h，反应结束后，将反应体系导入碎冰中，继续搅拌得黄色固体；

(2)将步骤(1)中得到的黄色固体以10％Pd/C为催化剂，在1atm的氢气压下搅拌4h，滤除10％Pd/C，浓缩反应液得棕黄色的油状物；

(3)将步骤(2)中得到的油状物以二氯甲烷溶解后，在0℃下滴加至Cbz-L-氨基酸和CDI中，室温搅拌2h后，加水淬灭，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷，浓缩后得浅绿色油状物；

(4)将步骤(3)所得的油状物以冰乙酸溶解，并回流2h后，加入48％的溴化氢搅拌1h，降温至0℃，过滤，得类白色固体，以碳酸氢钠洗涤后，得白色固体；

(5)将步骤(4)得到的白色固体，与S-DIOP，S-BINAP及钌氯苯在无水DMF中搅拌4h后，浓缩除去溶剂，以正庚烷洗涤残余物得黄色固体。

可选地，所述碱B为有机碱或无机碱，有机碱为甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。

可选地，所述碱B和原料甲基2-(3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(II)之间摩尔比为10:1～20:1，优选地，摩尔比为15:1。

可选地，所述溶剂C为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、乙醚或苯。

可选地，所述原料甲基2-(3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(II)和催化剂A的摩尔比为1000:1～100000:1。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

本发明主要提供了孟鲁司特钠中间体的一种不对称工艺，解决了现有工艺通过普通的硼氢化钠还原再以手性拆分剂拆分而造成的浪费问题，使孟鲁司特钠的工艺更加绿色环保。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施方案，对本发明进行详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施方案仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。