[发明专利]一种喹唑啉衍生物LU1508及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种新型喹唑啉衍生物LU1508及其制备方法，其化学命名为4‑{4‑[(7‑甲氧基)‑6‑(1‑吡咯‑2‑基)羟乙基]喹唑啉‑4‑基}氨基苯基氨基甲基苯酚。本发明的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物对MCF‑7、SK‑BR‑3、MDA‑MB‑468、U‑118MG、HCT116、U‑87MG具有优秀的抗肿瘤体内外活性，在制备抗肿瘤药物上具有较好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体地涉及一种新型喹唑啉衍生物LU1508及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，近20年来，我国肿瘤死亡率上升了29.42％。在35至59岁的中壮年人群中，肿瘤已列居各类死因之首。有数据显示：我国肿瘤发病率约为200/10万人，每年新发病例约220万人以上，在治患者约600万人以上。肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和化学治疗。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。寻找抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。近些年来，4-氨基喹唑啉类化合物因具有优良的生物活性，备受人们的广泛关注，成为生物学界和化学界学者们研究的热点。它们对EGF 受体或PDGF受体酪氨酸激酶产生较好的抑制作用，表现出具有抗肺癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、胆囊癌和前列腺癌等的功效，抗菌，抗HIV，抗炎，治疗糖尿病等作用，如吉非替尼、厄洛替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼等上市药物。发明人发现，4-{4-[(7-甲氧基)-6-(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉-4-基}氨基苯基氨基甲基苯酚有一定抗肿瘤活性，发明人提出与4-{4-[(7-甲氧基)-6-(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉-4-基}氨基苯基氨基甲基苯酚或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物相关的发明。

发明内容

发明目的：为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种新型喹唑啉衍生物LU1508，其化学命名为4-{4-[(7-甲氧基)-6-(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉-4-基} 氨基苯基氨基甲基苯酚，其对MCF-7、SK-BR-3、MDA-MB-468、U-118 MG、 HCT116、U-87 MG六株肿瘤细胞增殖具有抑制活性。

技术方案：为实现上述技术目的，本发明提供了一种新型喹唑啉衍生物 LU1508，其化学命名为4-{4-[(7-甲氧基)-6-(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉-4-基}氨基苯基氨基甲基苯酚，其结构式如下所示：

本发明进一步提出了上述新型喹唑啉衍生物LU1508的制备方法，包括如下步骤：

S1：在氮气保护下，将吡咯溶解于四氢呋喃，冰浴下缓慢滴加EtMgBr乙醚溶液，搅拌30分钟～2小时，反应液0～60℃搅拌30分钟～2小时，0～60℃加入溴乙酸甲酯搅拌30分钟～2小时，生成化合物(1)，即2-(1-吡咯-2-基)乙酸酯；

S2：在氮气保护下，将化合物(1)溶解于四氢呋喃，冰浴下边搅拌边分批加入LiAlH₄30分钟以上，得到还原产物化合物(2)，即2-(1-吡咯-2-基)乙醇；

S3：在氮气保护下，将化合物(2)与4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇、PPh₃溶解于四氢呋喃，在冰浴下边搅拌边分批加入DTAD，反应6小时以上，生成化合物 (3)，即4-氯-7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉；

S4：在氮气保护下，将4-羟甲基苯酚、三乙胺以乙酸乙酯溶解，0～25℃滴加乙酰氯，搅拌反应4～12小时，生成化合物(4)，即4-羟甲基乙酸苯酯；

S5：在氮气保护下，将化合物(4)，以乙醚溶解，加入四溴化碳，0～25℃分批加入Ph₃P，25～100℃搅拌3～12小时，生成化合物(5)，即4-溴甲基乙酸苯酯；