[发明专利]一种抗肿瘤药马来酸来那替尼的制备方法

说明书

本发明的目的在于提供一种新的马来酸来那替尼的制备方法，以解决现有技术中的缺陷。制备过程包括式II和式III在催化剂的作用下，偶联得到式IV；硝基化合物IV经过还原体系的作用，还原得到式V；氨基化合物V与式VI缩合得到来那替尼VII，再与马来酸成盐获得马来酸来那替尼I。本发明采用的技术路线具有合成路线短，反应条件温和、收率高、原料来源广泛、环境友好等优点。

技术领域：

本发明是关于一种抗肿瘤药马来酸来那替尼的化学制备方法，具有合成路线短，反应条件温和、收率高、原料来源广泛、环境友好等优点。

背景技术：

马来酸来那替尼(Neratinib Maleate)是由美国惠氏研发的一种口服的表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，是继拉帕替尼之后针对HER2和HER1多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，为一种不可逆的泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂。本品的作用机理为抑制细胞内的EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-2)的ATP位点阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-1)的同质和异质二聚体阻断下调信号，从而达到控制肿瘤的目的。

马来酸来那替尼(式I)的结构式如下：

原研公司惠氏公司在专利CN 101203494中公开了一种马来酸来那替尼的工艺制备方法：

该合成工艺路线存在的主要不足之处有：合成步骤较长，合成总收率偏低，构建喹啉环的环合反应需要在高温条件下进行，氯化剂氧氯化磷的使用对人员及环境都会产生不利的影响。

专利CN102731395中也公开了一种来那替尼的制备方法：

该制备路线同样存在合成步骤冗长和收率低的问题，溴代反应、喹啉环的环合反应的收率仅只有50％左右，合成总收率偏低，无成本优势；并且也会面临氧氯化磷使用造成的污染弊端。

专利CN102718749中公开了另一种来那替尼的制备方法：

该合成路线中，反应步骤较短，但原料来源困难，缩合反应和环合反应的收率均偏低，只有60％左右，总收率不佳，无成本竞争优势。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种新的马来酸来那替尼的制备方法，以解决现有技术中的缺陷。本发明采用的技术路线具有合成路线短，反应条件温和、收率高、原料来源广泛、环境友好等优点。

本发明采用的技术方案是：

其中，X为Cl、Br、I、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲基苯磺酰氧基；Y为Cl或Br。

步骤一中，催化剂为甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或硫酸；

步骤一中，反应温度为-20～150℃；

步骤二中，还原剂可采用本领域常规的还原体系进行，优选下述还原体系：氢气/钯、氢气/镍、锌粉/乙酸、铁粉/乙酸、甲酸/镍、水合肼/镍；

步骤二中，还原反应的温度为-20～140℃；

步骤三中，缚酸剂为碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基哌啶或N-甲基吗啉，优选三乙胺或碳酸钾。

马来酸来那替尼I的的制备步骤包括：

式II和式III在催化剂的作用下，偶联得到式IV；硝基化合物IV经过还原体系的作用，还原得到式V；氨基化合物V与式VI缩合得到来那替尼VII，再与马来酸成盐获得马来酸来那替尼I。