[发明专利]一种利伐沙班片剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种片剂及其制备方法，尤其涉及一种利伐沙班片剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

利伐沙班化学名称为5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺，具有以下的化学结构。

利伐沙班是一种低分子量的具有高选择性抑制Xa因子的口服抗凝药，用于预防髋关节或膝关节置换术后患者深静脉血栓和肺栓塞的形成。

经研究发现，目前的利伐沙班片剂稳定性较差，有关物质变化比较大，具有潜在的安全性问题，限制了其临床的广泛应用。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明提供了一种利伐沙班片剂，该片剂以其特定的配比组成相互协同作用大大提高了稳定性，解决了现有产品一直以来存在的质量问题，有利于保证临床用药的安全有效和长期储存。此外，本发明提供该利伐沙班片剂的制备方法。

本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。

一种利伐沙班片剂，其由以下重量份的组分制备而成：利伐沙班10～20、内加微粉硅胶4、内加微晶纤维素21～25、乳糖一水合物22.9～24.9、内加交联羧甲基纤维素钠2、外加微晶纤维素10～14、外加交联羧甲基纤维素钠1、羟丙基甲基纤维素5cp3、十二烷基硫酸钠0.5、外加微粉硅胶0.6；

其中，利伐沙班具有如下式Ⅰ所述的结构，

该利伐沙班的X-射线粉末衍射图中在2θ为11.0±0.2、12.9±0.2、13.3±0.2、13.6±0.2、14.5±0.2、16.0±0.2、17.7±0.2、18.5±0.2、21.3±0.2、21.7±0.2、22.5±0.2、22.9±0.2、25.5±0.2、26.3±0.2、26.75±0.2处有特征吸收峰。

上述利伐沙班片剂，所述利伐沙班差示扫描热量法测定利伐沙班片剂在204.3℃～212.6℃具有吸热峰，其吸热峰峰顶值在207.9℃。

上述利伐沙班片剂，所述利伐沙班热失重小于1％的质量损失。

上述利伐沙班片剂，所述利伐沙班由以下步骤制备：将利伐沙班粗品溶解在溶剂中，待完全溶解后，降低体系温度，析晶，过滤，固体在烘箱中干燥至恒重，得到利伐沙班。

上述利伐沙班片剂，所述溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、水中的一种或两种以上的混合溶剂，溶剂的用量mL为利伐沙班粗品质量g的3～7倍。

上述利伐沙班片剂，所述溶剂为混合溶剂，该混合溶剂中各组分的体积比为二氧六环/乙腈/水＝1:2.5:1。

上述利伐沙班片剂，所述待粗品完全溶解后，降低体系温度时的降温速率为每小时降低10℃～20℃。

上述利伐沙班片剂，所述利伐沙班由以下步骤制备：

称取利伐沙班粗品，加入二氧六环：乙腈：水＝1:2.5:1的混合溶剂中，混合溶剂的体积mL为利伐沙班粗品质量g的5倍，搅拌，加热至回流，全部溶解，回流20分钟，然后以每小时15℃的降温速度降低反应液温度至10℃，在此温度下以50转/分钟的搅拌速度搅拌1小时，过滤，所得到的固体于35℃下干燥过夜，即得利伐沙班。

一种制备上述利伐沙班片剂的方法，包括如下步骤：

(1)将处方量的羟丙基甲基纤维素和十二烷基硫酸钠溶于水中制得粘合剂；

(2)将处方量的利伐沙班与内加微粉硅胶、内加微晶纤维素、乳糖一水合物、内加交联羧甲基纤维素钠在高速剪切混合制粒机中混合，再将步骤(1)所制得的粘合剂添加到混合物料中，快速搅拌剪切制粒；

(3)将步骤(2)所得制粒干燥、0.8mm网眼宽度过筛后所得的颗粒与处方量的外加交联羧甲基纤维素钠、外加微晶纤维素、外加微粉硅胶混合，得混合物料备用；

(4)步骤(3)所得混合物料经压片制成6mm直径和硬度60-80N的片剂，得所述利伐沙班片剂。

本发明所述利伐沙班片剂中，利伐沙班纯度高达到99％以上，在高温60℃下放置10天后、在92.5％相对湿度下放置10天后、在光照4500Lx下放置10天后，含量和总杂质均无明显变化，对高温、高湿、光照稳定，并且本发明所述利伐沙班休止角均小于30°，流动性非常好，更适合做原料使用。此外，本发明所述的利伐沙班片剂以其特定的配比组成相互协同作用大大提高了片剂产品的稳定性，并且溶出度很高，解决了现有产品一直以来存在的质量问题，有利于保证临床用药的安全有效和长期储存。

附图说明