[发明专利]一种海洋寡肽药物稳定化制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于海洋药物及生物制品领域，具体涉及一种海洋寡肽药物稳定化制备工艺。

背景技术

“寡肽”一般指含有10个以下氨基羧的肽类和蛋白质。由于寡肽类或蛋白质类药物具有生物活性和特异性较高、可溶性强、低毒性等优点，现已成为药物研发的热点领域。2004年，国际上销售额排名前200的药物中有20%属于多肽蛋白质或抗体。从2006年到2010年，美国FDA批准99种新分子实体药物上市，其中有21%为生物类药物。2011年，生物医药市场销售总额接近1400亿美元，其中重组蛋白质或抗体药物占71. 4%; 美国或欧洲批准上市的430种生物类药物中重组蛋白质或抗体药物占69. 8%。有研究表明，预计到2016年全世界肽类或蛋白质药物销售总额达 2000亿美元，这一数据还将每年以7% -15%增加。

虽然肽类药物具有较强的生物学活性，但在体内发挥药理学作用时，也具有以下限制因素: (1)膜屏障与粘液：胃肠粘膜的低透过性，有粘液屏障、小肠绒毛刷状缘肽酶，有限制细胞通透性的紧密连接，上皮及内皮细胞膜，这些肽类和蛋白质类药物分子量大，脂溶性差，对脂溶性的生物膜通透性差；(2) 酶屏障：在给药部位与靶组织之间各个阶段有多种酶使肽类及蛋白质类药物降解，如胃蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、小绒毛刷状缘肽酶等，极易使蛋白或肽类药物发生降解。

壳聚糖是由甲壳素经脱乙酰反应生成的衍生物。壳聚糖中的活性氨基使其具有许多特殊功能，可进行多功能基活血反应和立体结构修饰。壳聚糖上的氨基和羟基的性质比较活泼，可修饰、活化和偶联，具体表现为: ①壳聚糖分子中的活性侧链α- NH2，可酸化成盐类导入羧基官能团；②-NH2 和-OH 基团均具有配位螯合功能，均可与交联剂进行交联接枝改性成网状聚合物; ③在适当条件下进行酰基化，可制备具有低碳水溶性衍生物和高碳疏水性衍生物; ④分子中- NH2先与过渡金属离子形成配合物，再与交联剂进行交联，具有模板剂的记忆力和选择吸附性能。

目前寡肽稳定化常用的途径是化学修饰，但化学修饰药物会改变药物的结构，增强药物的毒性。而将蛋白多肽类药物包裹于亚微粒载药系统中可以绕开口服给药的屏障，提高药物的稳定性，亚微粒及其纳米技术已开始在药物研究中应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种使海洋寡肽药物稳定化制备工艺，从而提供一种稳定性好、生物利用度高、可用于口服的海洋肽类药物，以弥补已有肽类药物难于口服的不足。

一种使海洋寡肽药物稳定化的制备工艺，其包括如下工艺步骤：

①壳聚糖溶液的制备：将壳聚糖溶解于0.3%-0.5%的乙酸溶液中，形成5-10mg/ml的壳聚糖溶液，隔夜充分溶胀；

②海洋寡肽溶液制备：将海洋寡肽与三聚磷酸钠溶解于纯净水中，形成5-10mg/ml的海洋寡肽溶液，并使三聚磷酸钠的质量体积比为10-20mg/ml；

③壳聚糖-寡肽胶体溶液的制备：将步骤②制得的海洋寡肽溶液缓慢滴加到步骤①制得的壳聚糖溶液内，并在滴加过程中逐渐搅拌；

④干燥：将步骤③中的壳聚糖-寡肽胶体溶液进行冷冻干燥或喷雾干燥，得到海洋寡肽壳聚糖纳米粒；

⑤包装：干燥好的海洋寡肽壳聚糖纳米粒经过包装即得海洋寡肽产品。

优选的，所述壳聚糖的分子量小于50000Da，脱乙酰度大于90%。

优选的，所述三聚磷酸钠的质量体积比为20mg/ml。

优选的，在步骤④干燥前，先在壳聚糖-寡肽胶体溶液中添加3-5%的甘露醇保护剂。

优选的，所述干燥为冷冻干燥或喷雾干燥。

优选的，所述步骤②得到的海洋寡肽溶液为5mg/ml海洋寡肽溶液。

优选的，所述步骤②得到海洋寡肽溶液为10mg/ml的海洋寡肽溶液。

优选的，所述乙酸溶液为0.5%的乙酸溶液。

优选的，所述甘露醇为5%的甘露醇。

此外，本发明还提出一种通过上述制备工艺所制备的海洋寡肽药物。

本发明技术工艺简单，易于产业化，反应条件温和，是一种绿色加工技术。经本发明技术制备的产品具有显著的酶抑制活性，稳定性好，克服了传统寡肽药物稳定性差、易于降解的障碍，是一种极具推广前景的肽类药物制备技术。

具体实施方式

以下结合具体实施方式来进一步说明本发明。

实施例1：一种海洋寡肽药物稳定化制备工艺，具体通过如下步骤实施：