[发明专利]枸橼酸舒芬太尼的新晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及一种枸橼酸舒芬太尼的III型晶体及其制备方法。本发明得到的枸橼酸舒芬太尼III型晶体显著提高了溶解度，明显缩短了溶解时间，并且具有良好的稳定性。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及枸橼酸舒芬太尼的新晶型及其制备方法。

背景技术

枸橼酸舒芬太尼(Sufentanil citrate)，化学名为：N-[4-(甲氧甲基)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-哌啶基]-N-苯丙酰胺枸橼酸盐，其结构式如下：

枸橼酸舒芬太尼最早由JohnsonJohnson公司开发，是一种强效的阿片类镇痛药，镇痛效果比芬太尼(fentanyl)强好几倍，同时也是一种特异性μ-阿片受体激动剂，对μ-受体的亲合力比芬太尼强7～10倍。枸橼酸舒芬太尼注射液首次于1983年在荷兰上市，如今已广泛应用于美国、德国、加拿大、澳大利亚等国家。

药物的多晶型是影响药品质量的因素之一，不同的晶型对于药物的稳定性、均一性、生物利用度和制剂等具有重要的影响。目前已报道的枸橼酸舒芬太尼晶型有两种：专利US20100056574提供了枸橼酸舒芬太尼的I型晶体和II型晶体及其制备方法，其中I型晶体为无水结晶型，II型晶体为水合物型。I型晶体的制备方法为将枸橼酸舒芬太尼溶于有机溶剂形成饱和或近饱和溶液，通过挥发溶剂析出I型晶体；或者将枸橼酸舒芬太尼在有机溶剂中加热回流形成饱和或近饱和溶液，通过冷却析出I型晶体。其中有机溶剂是指C1-C4的醇、丙酮等。II型晶体的制备方法为枸橼酸舒芬太尼以水为溶剂重结晶。

药物的溶解度对于制剂的研究具有重要的意义。在液体制剂中，有效成分的溶解速度慢，会使溶解样品耗费时间长，甚至有时，在制备注射液的过程中需要通过加入增溶剂、助溶剂等方法解决有效成分的溶解问题，造成辅料、设备等生产成本较高。现有枸橼酸舒芬太尼在注射用水中的溶解速度慢，造成放大生产时溶解原料药耗费的时间很长，生产成本高，因此，深入研究找到溶解度更好并且具备良好稳定性的新晶型以改善枸橼酸舒芬太尼的溶解度是很有必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种溶解度更好并且具备良好稳定性的枸橼酸舒芬太尼新晶型及其制备方法。

本发明的目的可通过如下技术方案实现：

本发明提供了枸橼酸舒芬太尼的III型晶体，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2^θ角为6.893°±0.2、7.782°±0.2、12.735°±0.2、16.221°±0.2、17.090°±0.2、21.777°±0.2处有衍射峰。进一步的，所述枸橼酸舒芬太尼的III型晶体的X-射线粉末衍射图谱还在2^θ角为10.902°±0.2、19.065°±0.2、24.183°±0.2、29.076°±0.2处有衍射峰。更进一步的，所述枸橼酸舒芬太尼的III型晶体的X-射线粉末衍射图还在2^θ角为9.111°±0.2、13.389°±0.2、15.691°±0.2、17.627°±0.2、18.331°±0.2、19.748°±0.2、19.974°±0.2、21.359°±0.2、22.306°±0.2处有衍射峰。更进一步的，所述枸橼酸舒芬太尼的III型晶体的X-射线粉末衍射反射角2^θ±0.2°及其对应的d值、相对峰强度如表1所示：

表1 III型晶体

优选的，所述枸橼酸舒芬太尼的III型晶体的X-射线粉末衍射图基本如图1所示。

所述枸橼酸舒芬太尼的III型晶体的差示扫描量热仪的特征吸热峰为140.5±1.0℃，见图2。

所述枸橼酸舒芬太尼的III型晶体的进一步热重分析显示：所述III型晶体为非溶剂合物，见图3。