[发明专利]具有改善溶出度的美沙拉秦片剂

说明书

本申请是中国专利申请号201180040925.3(PCT/EP2011/0651 55)，申请日2011年9月1日，发明名称为“具有改善溶出度的美沙 拉秦片剂”的分案申请。

发明背景

美沙拉秦或5-氨基水杨酸是一种处方用于治疗炎性肠病(IBD)的 氨基水杨酸盐。IBD本身能表现为各种形式，最常见形式是克隆氏病 和溃疡性结肠炎(UC)。克隆氏病(CD)是一种通常以非连续模式可以影 响整个胃肠道的慢性透壁性肠炎。CD的最初位置最常见于下回肠。 炎症通常由此处向小肠近端部分扩散。然而，经常也涉及结肠。溃疡 性结肠炎是一种仅仅影响结肠且显示连续分布在胃肠粘膜的慢性炎性 肠病。在大多数患者中，经常随着近端扩散，主要是结肠和直肠的远 端发炎。在最严重的病例中，整个结肠受到影响(“全结肠炎”)。

迄今为止，克隆氏病或溃疡性结肠炎是不可能治愈的。美沙拉秦 通过诱导和保持慢性炎性肠疾病的症状缓解在治疗上述两种疾病中起 重要作用。其主要作用原理是发炎粘膜的局部作用。全身吸收应当最 小化，因为这将导致美沙拉秦的不期望的全身副作用和向炎症部位的 低效分布。因此，口服美沙拉秦剂应该将活性物质选择性地释放到胃 肠道的发炎区域。因为克隆氏病和溃疡性结肠炎的疾病模式不同，适 当地治疗不同的患者亚群要求不同的制剂。

是一种已知市售肠溶包衣片剂。其由核芯与肠溶衣组成，其中肠溶衣为聚丙烯酸醚。是一种由美沙拉秦、碳酸钠、甘氨酸、聚维酮、微晶纤维素(E460)、胶态无水二氧化硅、硬脂酸钙、羟丙基甲基纤维素(E464)、甲基丙烯酸共聚物、滑石粉、二氧化钛(E171)、氧化铁(E172)、聚乙二醇和聚甲基丙烯酸酯组成的片剂。根据产品特征概述，的主要作用部位据说是回肠末端和升结肠。

WO98/326767公开了一种片剂，其包括400mg美沙拉秦、占核 芯重量10至50％的中间层(因而厚度为200至840μm)和外部胃耐受 (gastroresistant)包衣。在pH7.5下溶出花费256±10.8分钟，证实其 是一种缓释制剂。在该文件中的中间层据说具有厚度30μm至3mm和 /或基于核芯重量计重量增加5至200％。

EP2072043公开了一种美沙拉秦延迟释放片剂，其包括片芯、与 片芯接触且覆盖其的第一包衣层、和与第一包衣层接触且覆盖其的第 二包衣层，其中所述片芯包括美沙拉秦、粘合剂和至少一种颗粒间超 级崩解剂(superdisintegrant)；所述第一包衣层不含或基本上不含甲基 丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，且其包含纤维素衍生物和/或聚维酮； 和所述第二包衣层包括甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物和抗粘剂， 其中抗粘剂的存在量为甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物重量的约 40％至约60％。

Mesalazine500mgEC片剂可从Disphar获得。这些片剂具有与相同的适应症，即治疗溃疡性结肠炎和克隆氏病。已经发现该片剂与不是生物等效性的。进行闪烁照相(Scintigraphic)研究来确定活性成分实际上递送到回盲区和升结肠(参见Brunner等人，AlimentPharmacolTher23,137-144)。由于存在产生碱性环境的赋形剂，据信来自片剂的美沙拉秦的吸收不知为何超过来自Mesalazine500mgEC片剂的美沙拉秦。因为不是生物等效性的，这些Disphar片剂仍然没有被证明不次于换句话说，这两种产品没有被证实同等有效。

根据体外溶出试验，进一步显现目前市售的肠溶片显示出释放特 征的一些变化；溶出度可以在宽的限度内变化。

因此，需要能够解决上述问题的新片剂。

发明简述