[发明专利]一种AHU-377和缬沙坦三钠盐共晶水合物晶型II的制备方法

权利要求书

1.一种AHU-377和缬沙坦三钠盐共晶水合物晶型II的制备方法，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II的X射线粉末衍射图在2theta值为4.3°±0.2°、5.0°±0.2°、12.8°±0.2°、5.8°±0.2°、5.5°±0.2°、18.9°±0.2°、14.6°±0.2°、18.5°±0.2°及20.1°±0.2°处具有特征峰，所述制备方法包括以下步骤：

步骤1：制备含有AHU-377和缬沙坦三钠盐复合物的澄清溶液，其中所述澄清溶液的溶剂由第一溶剂和第二溶剂组成，所述第一溶剂是甲苯，所述第二溶剂是甲醇或乙醇或二者的组合；

步骤2：将步骤1所得澄清溶液在密闭条件下减压蒸发，至体系中第二溶剂和水的含量均低于0.1wt％时停止；

步骤3：向经过步骤2的体系中加入所述晶型II的晶种，并搅拌使晶种分散形成晶种床；

步骤4：将水与第三溶剂混合后，加入步骤3制成的晶种床中，搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥即得目标产物晶型II，所述第三溶剂为选自乙酸乙酯、丙酮、2-丁酮、乙酸异丙酯以及甲基异丁基酮中的一种或多种的组合。

2.一种AHU-377和缬沙坦三钠盐共晶水合物晶型II的制备方法，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II的X射线粉末衍射图在2theta值为4.3°±0.2°、5.0°±0.2°、12.8°±0.2°、5.8°±0.2°、5.5°±0.2°、18.9°±0.2°、14.6°±0.2°、18.5°±0.2°及20.1°±0.2°处具有特征峰，所述制备方法包括以下步骤：

步骤1：制备含有AHU-377和缬沙坦三钠盐复合物的澄清溶液，其中所述澄清溶液的溶剂由第一溶剂和第二溶剂组成，所述第一溶剂是甲苯，所述第二溶剂是甲醇或乙醇或二者的组合；

步骤2：将步骤1所得澄清溶液在密闭条件下减压蒸发，至体系中第二溶剂和水的含量均低于0.1wt％时停止；

步骤3：向经过步骤2的体系中加入水、第三溶剂，搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥即得目标产物晶型II，所述第三溶剂为选自乙酸乙酯、丙酮、2-丁酮、乙酸异丙酯以及甲基异丁基酮中的一种或多种的组合。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤1中，先将AHU-377和缬沙坦用所述第一溶剂分散均匀得到分散液，将氢氧化钠加入到所述第二溶剂中获得氢氧化钠溶液，然后将所述分散液与氢氧化钠溶液混合，获得所述澄清溶液，其中AHU-377、缬沙坦以及氢氧化钠三者的投料摩尔比为1:1.00～1.05:2.95～3.05；或者，将AHU-377和缬沙坦三钠盐复合物溶解于所述第一溶剂和第二溶剂组成的混合溶剂中，即得所述澄清溶液。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤2中，控制所述减压蒸发的温度不超过50℃。

5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：在步骤2之后、步骤3之前，向体系内补加第一溶剂至减压蒸发前的初始体积。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3中，晶种的投加量为目标晶型II理论产量的5％～15％。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤3中，晶种的投加量为目标晶型II理论产量的9％～11％。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3中，先将晶种在所述第一溶剂中超声分散后，再加入经过步骤2的体系中。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤4中，将水与第三溶剂按体积比1：100～200混合后，匀速加入到所述晶种床，加毕，维持搅拌熟化2～4h。