[发明专利]一种AHU-377和缬沙坦三钠盐共晶水合物晶型II的制备方法

说明书

本发明涉及一种AHU‑377和缬沙坦三钠盐共晶水合物晶型II的制备方法，其首先获得AHU‑377和缬沙坦三钠盐复合物的澄清溶液，该澄清溶液的溶剂由目标产物晶型II的反溶剂和正溶剂构成，且正溶剂的沸点低于反溶剂；其次，通过在密闭条件下减压蒸发除去体系中的正溶剂和水，使正溶剂和水的含量降低至0.1wt％以下；最后，选择性地加入晶型II的晶种并补加水和载体溶剂的混合物，进行搅拌析晶。本发明方法能够制备出晶型II，并且其工艺过程稳定可控，制备的晶型II产品化学纯度和晶型纯度高，流动性好，工艺可实现放大并满足规模化生产的需求。

技术领域

本发明涉及AHU-377和缬沙坦三钠盐共晶水合物的制备方法。

背景技术

心力衰竭(HF)是一种令人衰弱的致命性疾病，它使心脏不能泵出足够的血液供应全身，由此引发呼吸困难、疲劳等一系列症状，显著影响患者的生活质量。

LCZ696是由诺华制药研发的一种治疗心衰药物，它是一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，具有独特的作用模式，被认为能够减少衰竭心脏的应变。LCZ696可增强机体对抗心衰的自然防御力，同时可增加利钠肽和其他内源性血管活性肽的水平，并抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)。LCZ696结合了诺华的高血压药物代文(Diovan，通用名：缬沙坦)和实验性药物AHU-377。AHU-377可阻断威胁负责降低血压的2种多肽的作用机制，Diovan则可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水。心血管类药物的安全性门槛极高，而LCZ696甚至表现出了超越常规药物的更高安全性。

LCZ696是AHU-377和缬沙坦三钠盐共晶水合物，具体为AHU-377和缬沙坦三钠盐半五水合物的结晶形式，在诺华公司所持有的中国发明专利ZL200680001733.0中详细描述了其结构、晶型和制备方法以及作用。LCZ696的简化结构如下：

LCZ696的通用名称为Valsartan/Sacubitril，别名：Entresto，LCZ-696A，HY-18204A，Valsartan/AHU-377，CAS登录号：936623-90-4[Valsartan(137862-53-4)，Sacubitril(149709-62-6)]。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种AHU-377和缬沙坦三钠盐共晶水合物的制备方法，该方法可以获得AHU-377和缬沙坦三钠盐共晶水合物的新的结晶形式，本发明中命名为晶型II。

为解决以上技术问题，本发明采取的第一种技术方案如下：

一种AHU-377和缬沙坦三钠盐共晶水合物晶型II的制备方法，晶型II的X射线粉末衍射图(CuKα辐射)在2theta值为4.3°±0.2°、5.0°±0.2°和12.8°±0.2°处具有特征峰，所述制备方法包括以下步骤：

步骤1：制备含有AHU-377和缬沙坦三钠盐复合物的澄清溶液，其中所述澄清溶液的溶剂由第一溶剂和第二溶剂组成，所述第一溶剂是目标产物晶型II的反溶剂且能够与水共沸，所述第二溶剂是目标产物晶型II的正溶剂，且所述第二溶剂的沸点低于所述第一溶剂；

步骤2：将步骤1所得澄清溶液在密闭条件下减压蒸发，至体系中第二溶剂和水的含量均低于0.1wt％时停止；

步骤3：向经过步骤2的体系中加入所述晶型II的晶种，并搅拌使晶种分散形成晶种床；

步骤4：将水与第三溶剂混合后，加入步骤3制成的晶种床中，搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥即得目标产物晶型II，所述第三溶剂能够与第一溶剂互溶、且能与水混溶，且是目标产物晶型II的反溶剂。

所述第三溶剂与水混溶，可以是完全混溶，优选水在第三溶剂中的质量含量为>0.5％。