[发明专利]一种三唑并吡嗪衍生物B晶型及其制备方法

说明书

本发明提供了一种式(I)的三唑并吡嗪衍生物B晶型，其XRPD图谱在2θ＝5.52、7.954、9.42、10.821、14.3、16.18、18.661、19.459、21.56、23.461、24.46、26.238、30.12、32.521、32.96处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。本发明提供的三唑并吡嗪衍生物B晶型具有良好的高湿稳定性以及稳定的溶解度，可以在抑制c‑Met活性的药物及用于治疗或预防对抑制c‑Met敏感的癌症的药物中应用，并且具有较好的生物利用度，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。

技术领域

本发明涉及一种作为c-Met抑制剂的三唑并吡嗪衍生物的多晶型，具体地，涉及一种三唑并吡嗪衍生物B晶型及其制备方法。

背景技术

c-Met蛋白(也称为肝细胞生长因子(HGF)受体)是具有络氨酸激酶活性的跨膜190kDa异源二聚体，其由c-Met癌基因编码。已有研究显示，HGF/c-Met信号通路具有多种细胞响应活性，包括促细胞有丝分裂、增殖、成形、血管生成等。因此，HGF/c-Met信号通路的抑制具有显著的治疗癌症的潜力。

本发明提供了一种三唑并吡嗪衍生物，化学名为(S)-1-(1-(咪唑[1,2-a]吡嗪-6-基)乙烷基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡嗪，如式(I)所示，

该化合物是一种c-Met活性的抑制剂，可以用于治疗或预防对抑制c-Met敏感的癌症。在中国发明专利CN 102906092A(WO2011/079804)中，公开了三唑并吡嗪衍生物的合成方法和用途。重复上述专利的制备方法，得到化合物粉末，经检测为无定形态。如本领域技术人员所知，无定形虽然在大多数场合都比晶型有更高的溶解度和溶出速率，但是其不稳定，吸湿性强，容易转为稳定的晶型。因此，无定形存在加工稳定性和贮存稳定性差的问题，并且在生产过程中，无定形粒子的松密度较小、表面自由能高，在生产过程中也容易造成凝聚、流动性差、弹性变形强等一系列制剂问题，严重影响无定形三唑并吡嗪衍生物的药物临床使用价值。

众所周知，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响，从而影响药物的疗效。因此，需要具有优越的生理化学特性的三唑并吡嗪衍生物的晶型，其可有利地在药物加工和药物组合物中使用。本发明研制的三唑并吡嗪衍生物的新晶型未见报道。

发明内容

本发明所要解决的问题是现有三唑并吡嗪衍生物的不稳定性、溶解度低和容易转为其他晶型等不利于药物加工和在药物组合物中使用的问题，本发明的三唑并吡嗪衍生物的新晶型，为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息的问题。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种三唑并吡嗪衍生物的新的晶型(以下称“三唑并吡嗪衍生物B晶型”)，如式(I)所示。

其XRPD图谱在2θ＝5.52、7.954、9.42、10.821、14.3、16.18、18.661、19.459、21.56、23.461、24.46、26.238、30.12、32.521、32.96处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。

根据本发明的三唑并吡嗪衍生物B晶型，具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。

本发明还提供了制备三唑并吡嗪衍生物B晶型的方法，包括以下步骤：在三唑并吡嗪衍生物中以1:150～1:250g/mL的比例加入有机溶剂，在室温下悬浮，蒸干溶剂得到固体，然后真空干燥从而得到类白色粉末的三唑并吡嗪衍生物B晶型。

在一些实施例中，所述有机溶剂为一种以上脂肪烃类和一种以上卤化烃类溶剂以任意比例的混合溶剂。