[发明专利]卡比替尼的制备方法

权利要求书

1.一种卡比替尼的制备方法，

其制备步骤包括：(2S)-2-哌啶甲酸与二氯亚砜、腈基化试剂和相转移催化剂发生酰腈化反应，所得产物经腈基水解、与醇发生酯化反应及采用二碳酸二叔丁酯对哌啶氨基进行保护，制得[2-氧代-2-((2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基)]乙酸酯；所述[2-氧代-2-((2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基)]乙酸酯与硝基甲烷在催化剂作用下发生加成反应制得[2-羟基-2-((2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基)-3-硝基]丙酸酯；所述[2-羟基-2-((2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基)-3-硝基]丙酸酯依次发生酯基和硝基的还原反应制得[2-羟基-2-((2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基)-3-氨基]丙醇；所述[2-羟基-2-((2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基)-3-氨基]丙醇在偶氮试剂和有机膦试剂的作用下发生环合反应制得(2S)-1-叔丁氧羰基-2-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)哌啶；所述(2S)-1-叔丁氧羰基-2-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)哌啶与3,4-二氟-2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]苯甲酸在缩合剂和碱促进剂作用下发生缩合反应制得卡比替尼(I)；其中发生酯化反应的醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙烯醇或苄醇。

2.如权利要求1所述卡比替尼的制备方法，所述酰腈化反应的腈基化试剂为氰化钠、氰化锌、氰化亚铜或三甲基硅基氰，所述酰腈化反应的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵，所述酰腈化反应的温度为50-150℃；反应溶剂为苯/水、甲苯/水、二甲苯/水或1,2-二氯乙烷/水，其体积比为1-5/1。

3.如权利要求1所述卡比替尼的制备方法，所述腈基水解反应的催化剂为氯化钠和硫酸，反应温度为45-50℃。

4.如权利要求1所述卡比替尼的制备方法，所述加成反应的催化剂为甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述加成反应的温度为0-100℃，。

5.如权利要求1所述卡比替尼的制备方法，所述酯基还原反应的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷或四氢铝锂；所述硝基还原反应的还原剂为铁、锌、二氯化锡、四氢铝锂或氢气。

6.如权利要求1所述卡比替尼的制备方法，所述环合反应的偶氮试剂为偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯或偶氮二羧酸二对氯苄基酯，所述环合反应的有机膦试剂为三苯基膦、三正丁基膦、三甲基膦、(氰亚甲基)三正丁基正膦或(氰亚甲基)三甲基正膦。

7.如权利要求1所述卡比替尼的制备方法，所述环合反应的原料[2-羟基-2-((2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基)-3-氨基]丙醇、偶氮试剂及有机膦试剂的投料摩尔比为1:1-2:1-2。

8.如权利要求1所述卡比替尼的制备方法，所述缩合反应的缩合剂为N,N,-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N,N′-二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷。

9.如权利要求1所述卡比替尼的制备方法，所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。

10.如权利要求1所述卡比替尼的制备方法，所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，所述缩合反应的温度为0-120℃。