[发明专利]卡比替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种用于治疗黑色素瘤的药物卡比替尼的制备方法。

背景技术

卡比替尼(Cobimetinib，XL518，GDC-0973)是由罗氏公司(Roche)开发的一种口服小分子MEK抑制剂。Cobimetinib旨在选择性阻断MEK蛋白的活性，从而阻断其下游的信号通路传导。该药2015年8月首次获得瑞士药品管理局的批准，并于2015年11月获得美国FDA的上市批准，用于联合维罗菲尼(Zelboraf)治疗不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。由于该药还没有标准的中文名称，故本申请人在此将其音译为“卡比替尼”。

卡比替尼(Cobimetinib，I)的化学名为：[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基][3-羟基-3-(2S)-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮，其结构式为：

卡比替尼(I)的合成已有文献报道。从其结构分析可知，该化合物的合成难度主要体现在如何快捷、经济和高纯度地获得分子结构中的手性基团。对于该化合物的制备目前主要有两条路线。

PCT专利WO2007044515、WO2008076415、WO2008124085以及《ACSMedicinalChemistryLetters》2012年第3卷第5期第416–421页等文献均报道了一种卡比替尼(I)的合成方法。虽然上述文献在侧链链接方式上有些变化，如：先形成一个三氟苯基酰化物，再通过其中的一个氟原子与另一个含有氟和碘的苯胺进行取代从而完成整个侧链的链接(分步法)；或者先制成含有两个取代苯环的侧链的苯甲酸或酰氯，再经过酰胺化反应制得卡比替尼(一步法)。但其核心手性中间体(II)的制备均是先制备消旋体，再经过拆分剂(R)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基-乙酰氯的手性拆分，来制得所需的S-构型目标中间体(II)。从反应过程和收率来看，由于需要至少3次以上的反复拆分，其步骤相当繁琐，且需要消耗大量的拆分剂和其他辅助材料，且拆分收率最高也仅为50％，从而限制了该工艺的工业化。

PCT专利WO2014059422介绍了另一种卡比替尼(I)及其类似物的制备方法，该方法放弃了效率较低的拆分法，而是利用手性氨基醇作为手性诱导试剂，使其手性的获得更加方便和经济。但是，由于含有腈基的手性诱导试剂(原料)难以获得、强碱二异丙基氨基锂不稳定以及需要超低温(-78℃)和绝对无水无氧等反应条件，同样限制了该合成路线的工业化前景。

针对现有工艺中存在的缺陷，开发工艺简洁、经济环保且质量上乘的制备技术，尤其是寻求能够适应工业化生产的工艺技术，对该药品的经济和社会效益提高有着重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产的卡比替尼的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种卡比替尼(I)的制备方法，

其制备步骤包括：(2S)-2-哌啶甲酸(III)与二氯亚砜、腈基化试剂和相转移催化剂发生酰腈化反应，所得产物经腈基水解、与醇发生酯化反应及采用二碳酸二叔丁酯对哌啶氨基进行保护，制得[2-氧代-2-((2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基)]乙酸酯(IV)；所述[2-氧代-2-((2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基)]乙酸酯(IV)与硝基甲烷在催化剂作用下发生加成反应制得[2-羟基-2-((2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基)-3-硝基]丙酸酯(V)；所述[2-羟基-2-((2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基)-3-硝基]丙酸酯(V)依次发生酯基和硝基的还原反应制得[2-羟基-2-((2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基)-3-氨基]丙醇(VI)；所述[2-羟基-2-((2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基)-3-氨基]丙醇(VI)在偶氮试剂和有机膦试剂作用下发生环合反应制得(2S)-1-叔丁氧羰基-2-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)哌啶(II)；所述(2S)-1-叔丁氧羰基-2-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)哌啶(II)与3,4-二氟-2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]苯甲酸在缩合剂和碱促进剂作用下发生缩合反应制得卡比替尼(I)。

其中酯化反应所用的醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙烯醇或苄醇，即所得相对应的酯为甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、烯丙酯或苄基酯。

此外，本发明还提出如下附属技术方案：