[发明专利]索尼吉布的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种治疗晚期基底细胞癌药物索尼吉布的制备方法。

背景技术

索尼吉布(Sonidegib，LDE225)是由诺华(Novartis)制药公司开发的一种小分子基底细胞癌(BCC)治疗药物，目前还在进行多种其他病症的临床试验开发，包括骨髓纤维化、白血病及实体瘤，如胰腺癌、乳腺癌和非小细胞肺癌，另外这款药物与酪氨酸激酶抑制剂如诺华旗下慢性髓性白血病治疗药物尼洛替尼(Nilotinib)的合并用药研究也在进行中。该药最早于2015年6月在瑞士获批，随后于同年7月获得美国FDA和澳大利亚药监部门的批准，并与2015年8月获得欧盟批准用于治疗局部晚期基底细胞癌，商品名为“Odomzo”。由于Sonidegib尚无标准的中文名，故本申请人将此音译为“索尼吉布”。

索尼吉布(Sonidegib，I)的化学名为：N-[6-(cis-2,6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(I)，其结构式为：

索尼吉布的制备已有文献报道，国际专利WO2015092720、WO2008154259和WO2007131201以及文献“ACSMedicinalChemistryLetters(2010),1(3),130-134”报道的索尼吉布的合成方法。路线一以cis-2,6-二甲基吗啉和2-氯-5-硝基吡啶为原料，通过取代、还原、酰化和铃木(Suzuki)反应，使官能团不断叠加，制得目标产物索尼吉布。

路线二则是通过3-溴-2甲基苯甲酸为原料，经过铃木反应制得联苯中间体，再与2-(cis-2,6-二甲基吗啉-4-基)-5-氨基吡啶发生酰化反应制得目标产物索尼吉布。

无论采取路线一或路线二，均需要使用原料cis-2,6-二甲基吗啉，由于该原料具有特定的顺式结构，较难获得，从而使上述路线的产业化进程带来一定的限制。所以，设计和开发新的可替代的合成路线和工艺，对于索尼吉布原料药的工业化生产具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，以易得的工业原料L-乳酸酯为起始原料，经过缩合、还原、磺酰化及环合等常见单元反应，提供一种原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产的索尼吉布的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种索尼吉布(I)的制备方法，

其制备步骤包括：L-乳酸酯在三氟甲磺酸酐和碱促进剂的作用下发生分子间的缩合反应制得cis-2R,2’S-双(丙酸酯)醚(II)，cis-2R,2’S-双(丙酸酯)醚(II)通过四氢铝锂还原制得cis-2R,2’S-双(1-丙醇)醚(III)，cis-2R,2’S-双(1-丙醇)醚(III)与磺酰化试剂在缚酸剂作用下发生磺酰化反应制得cis-2R,2’S-双(1-丙醇磺酸酯)醚(IV)，cis-2R,2’S-双(1-丙醇磺酸酯)醚(IV)与N-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(V)在催化剂作用下发生环合反应制得索尼吉布(I)。

其中，L-乳酸酯为L-乳酸甲酯、L-乳酸乙酯、L-乳酸正丙酯、L-乳酸异丙酯、L-乳酸烯丙酯或L-乳酸苄基酯；即R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基或苄基，优选L-乳酸甲酯或L-乳酸乙酯。

此外，本发明还提出如下附属技术方案：

所述缩合反应的原料L-乳酸酯与三氟甲磺酸酐的投料摩尔比为1:0.4-0.6，优选1:0.5。

所述缩合反应的碱促进剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺，优选碳酸钾或三乙胺。

所述缩合反应的溶剂为二氯甲烷、正己烷、正庚烷、环己烷、乙醚、异丙醚、二氧六环或四氢呋喃，优选二氯甲烷。

所述缩合反应的温度为0-60℃，优选20-30℃。

所述还原反应的溶剂为正己烷、正庚烷、乙醚、异丙醚、乙腈、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，优选乙醚或四氢呋喃。

所述还原反应的为0-60℃，优选30-50℃。

所述磺酰化反应的磺酰化试剂为三氟甲磺酸酐、甲基磺酰氯、苯磺酰氯或对甲基苯磺酰氯，优选甲基磺酰氯或对甲基苯磺酰氯。

所述磺酰化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉或二异丙基乙胺，优选三乙胺或吡啶。