[发明专利]用于制造羟乙基淀粉衍生物的方法

说明书

本申请是申请日为2012年6月21日、申请号为“201280029882.3”、发明名称为“用于制造羟乙基淀粉衍生物的方法”的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/EP2012/061958的中国国家阶段申请。

技术领域

本发明涉及用于制造羟乙基淀粉的方法。

背景技术

处于长期血液透析之下的患有末期肾病的患者经常表现出缺铁性贫血。这是基于以下事实，在血液透析中施用重组人红细胞生成素导致对铁的需求增加，其不能通过肠的铁吸收满足。因此，需要补充铁以支持由红细胞生成素治疗引起的红细胞生成从而抑制肾性贫血。

存在多种用于向患者施用铁的制剂。这些制剂通常是铁离子与聚合碳水化合物(如葡聚糖)或者有机化合物(如蔗糖或葡萄糖酸盐)的络合物以与金属离子形成多核络合物。

特别地，过去使用葡聚糖络合铁来治疗缺铁性贫血。然而，这种葡聚糖具有相当多的副作用，可能表现出过敏效果，因为抗链球菌抗体可以与葡聚糖反应。

Ternes等：“Ironavailabilityandcomplexstabilityofironhydroxyethylstarchandirondextran-acomparativeinvitrostudywithlivercellsandmacrophages”，NephrologyDialysisTransplantation22(2007)，2824-2830描述了羟乙基淀粉作为铁离子载体的用途。然而，迄今尚未公开能够以可靠方式生产大量羟乙基淀粉的合适的制造方法。

发明内容

本发明的目的是提供用于生产适合作为金属离子载体的羟乙基淀粉的方法。

该目的通过具有本发明的方法来实现。所述方法包括以下步骤：

a)首先，将羟乙基淀粉溶解在水中。

b)随后，将pH值调节至8.0至10.0的值。

c)然后，向羟乙基淀粉溶液添加氰化合物。然后，将溶液加热至80℃至99℃的温度并在该温度下保持第一时期。

d)最后，将pH值调节至2.0至4.0的值，使溶液达到50℃至90℃的温度并在该温度下保持第二时期。

通过该方法制造的淀粉的特征在于在其末端的至少一个上携带有庚糖酸残基。因此，这样的淀粉根据淀粉分子中存在的末端葡糖基残基的数量每分子可携带若干庚糖酸残基。该庚糖酸残基提高了羟乙基淀粉的亲水性，并提高了由该羟乙基淀粉与配体(如金属离子诸如铁离子)形成的络合物的稳定性。

更概况地讲，羟乙基淀粉(HES)是其中单个葡糖基残基的一些羟基被羟乙基残基取代的淀粉。羟乙基淀粉结构的一个示例性摘录描述于下式：

应理解羟乙基残基的量(在当前情况下淀粉的每四个葡糖基残基具有两个羟乙基残基)仅是示例性的。在以上所描述的式中，仅示出了单葡糖基残基之间的1，4-α糖苷键。然而，如本领域技术人员熟知的，淀粉还包含1，6-α糖苷键，导致淀粉支化并增加了淀粉分子中末端葡糖基残基的数量。

如果将羟乙基淀粉的一个末端用庚糖酸残基修饰，那么根据修饰的淀粉(其携带一个庚糖酸残基)可以如下描述：

通过将羟乙基淀粉的末端葡糖基残基转变成庚糖酸残基来进行由庚糖酸残基的修饰。具体的反应方案将在后面更详细解释。

优选地，所述方法中使用的羟乙基淀粉的重均分子量(M_w)小于200000g/mol，特别是小于130000g/mol，特别是小于100000g/mol，特别是小于90000g/mol，特别是小于80000g/mol，以及尤其特别是小于75000g/mol。非常合适的分子量为55000g/mol至85000g/mol。这样的羟乙基淀粉具有比目前在医学领域中使用的(未修饰)羟乙基淀粉相对更低的分子量。用于确定羟乙基淀粉分子量的合适的方法是尺寸排阻色谱法(SEC)。

在一个优选实施方案中，羟乙基淀粉的平均摩尔取代度为0.4至0.6，特别是0.45至0.55。特别优选约0.50的平均摩尔取代度。平均摩尔取代度是每个葡糖基残基中被羟乙基残基取代的羟基的量。由于每个葡萄糖单元(或葡糖基残基)具有三个羟基，所以平均摩尔取代度最大可以是3。0.5的平均摩尔取代度是指(平均而言或在统计学基础上)每两个葡糖基残基中有一个羟基被羟乙基残基取代。