[发明专利]一种罗氟司特中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种罗氟司特的关键中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法，属医药技术领域。

背景技术

罗氟司特（Roflumilast），化学名：3-(环丙甲氧基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，CAS：162401-32-3，是一种有选择的苯甲酰胺类第二代磷酸二酯酶IV抑制剂，通过抑制PDE4酶活性，阻断导致COPD的肺部炎症过程，从而减轻患者症状、防止疾病恶化。2010年7月经欧盟批准在德国上市，临床用于慢性阻塞性肺部病和慢性支气管炎，2011年2月经FDA批准在美国上市。

罗氟司特的结构式如下：

现有罗氟司特关键中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸（式1所示）的研究中，主要的合成方法有以下几种：

（1）US201427555A1公开了以3,4-二羟基苯甲醛为起始原料，分别与氯二氟甲烷、卤甲基环丙烷两步烷基化反应，再氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸：

该路线存在的问题是，第一步烷基化反应中，苯环的3位或4位羟基都有可能发生反应，选择性差，最终得到混合物，产物难以分离，收率较低，难于进行工业化大生产。

（2）中国专利201010603095.8公开了以3-硝基4-羟基苯甲酸酯为原料，经烷基化、还原、重氮化水解、再次烷基化、氧化、缩合等步骤合成：

该合成路线较长，反应较为危险，环境污染严重，总收率低，不适合工业化生产。

（3）WO2004033430报道了用邻苯二酚为起始原料，经过烷基化、溴化取代、再烷基化、羰基化和水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氯甲氧基苯甲酸：

该路线反应苛刻，使用一氧化碳、溴素等危险性、腐蚀性试剂，环境污染大，操作复杂，成本较高，不适合工业化生产。

（4）中国专利201110317392.0公开了以异香兰素为起始原料，经过烷基化、脱甲基、再烷基化、氧化、缩合等步骤合成罗氟司特：

该路线原料不易购买，使用硫醇，异味严重，环保压力大。

（5）中国专利201110071808.5公开了以3-卤代-4-羟基苯甲醛为原料，经苯环卤原子被环丙甲氧基取代、酚羟基醚化、醛基氧化制得该中间体：

该路线简短，但是所用原料不易得，且氧化步骤容易造成污染。

发明内容

本发明的目的是提供一种3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法。

本发明的技术方案是一种式1所示罗氟司特中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法，其特征在于，

第一步式4所示的对羟基苯甲酸酯与氯二氟乙酸钠制备式3所示的4-二氟甲氧基苯甲酸酯；

第二步式3化合物在双氧水-氢溴酸体系中制备式2化合物；

第三步碱性条件下，式2化合物与环丙基甲醇发生烷基化反应，同时苯环上的酯基发生碱解，再经酸化得到化合物1；

其中，R选自C1-C6烷基、苄基、取代苄基。

根据本发明，第一步反应对羟基苯甲酸酯与氯二氟乙酸钠用量摩尔比优选1：1.0~2.0，更优选1：1.1~1.6。

根据本发明，优选的，第一步反应需要使用碱，所用碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾，二乙胺、三乙胺，优选碳酸钾或碳酸钠。

根据本发明，第一步反应所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMAC）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、二甲亚砜（DMSO），优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺（DMAC）中的一种。

根据本发明，优选的，第二步化合物3：氢溴酸：双氧水的用量优选摩尔比1：1.05~1.4：1.1~1.5；反应溶剂优选二氯甲烷、1,2-二氯乙烷。

根据本发明，第二步反应在自由基引发剂帮助下，可以更好地进行，自由基引发剂优选偶氮二异丁腈（AIBN）。

根据本发明，优选的，第三步所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠，优选氢氧化钾或氢氧化钠。

根据本发明，优选的，第三步所用溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、DMF、DMAC、二甲亚砜，优选1,4-二氧六环，四氢呋喃、DMF中的一种。