[发明专利]PLK1抑制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明提供PLK1抑制剂及其制备方法与应用，所述PLK1抑制剂具有通式(I)所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：式(I)中的各基团的定义与说明书相同。本发明所述PLK1抑制剂能够特异性高强度的结合于SEQ:NO:1所示的PLK1基因转录启动子区域中的DNA序列，抑制PLK1基因的转录，抑制PLK1蛋白的表达，造成肿瘤细胞生长抑制或凋亡，并且其能够穿过细胞膜和核膜及抵抗核酸酶水解，此外，其还克服了小分子激酶抑制剂的耐药性难题。

技术领域

本发明涉及PLK1抑制剂及其制备方法与应用，属于药物化学领域。

背景技术

PLK1是Polo-类激酶家族成员，是一类高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与细胞分裂过程中的中心体成熟、纺锤体形成以及染色体分离等过程，对细胞有丝分裂过程起重要的调控作用。研究发现，PLK1在肺癌、乳腺癌及胃癌等多种恶性肿瘤中异常高表达，其过表达也是肿瘤不良预后的标志之一，但在正常细胞中其表达水平很低，有时甚至无法测出。因此，PLK1在肿瘤诊断和治疗中是广受关注的靶点。

应用反义技术、小分子RNA干扰技术或小分子抑制剂敲除肿瘤细胞中表达PLK1的基因或抑制PLK1的活性，能造成肿瘤细胞生长抑制甚至凋亡。已有研究证明，反义寡核苷酸或小分子干扰RNA，能特异性地降低PLK1的表达，但对正常细胞没有明显影响。也有研究报道从有机合成的化学小分子或天然产物中筛选PLK1的化学小分子抑制剂，如ON01910、BI2536、HMN-214、GSK461364等，可通过与ATP竞争性或非竞争性结合来抑制PLK1活性，这些小分子抑制剂部分已进入临床研究阶段。

然而，反义寡核苷酸易被核酸酶水解，有效作用时间短；小分子RNA干扰技术也存在安全性、稳定性的问题。此外，寡核苷酸以及小分子RNA都难以穿透细胞膜，跨膜运输的问题一直难以解决。因此，目前主要的研究方向是从有机合成的化学小分子或天然产物中筛选PLK1的化学小分子抑制剂。然而，目前成功上市用于肿瘤治疗的小分子激酶抑制剂都存在一个共同的弱点—产生耐药性。由于肿瘤细胞能够在治疗过程中很快产生突变，从而使激酶对小分子抑制剂的结合力下降，使其对小分子抑制剂的治疗不敏感，因而产生耐药性，PLK1的化学小分子抑制剂具有同样的耐药性问题。

因此，开发新型的PLK1抑制剂是本领域亟需解决的技术问题之一。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一类新型的PLK1抑制剂。

本发明的另一目的在于提供所述PLK1抑制剂的制备方法。

本发明的再一目的在于提供含有所述PLK1抑制剂的组合物。

本发明的再一目的在于提供所述PLK1抑制剂或含有所述PLK1抑制剂的组合物的应用。

为实现上述目的，一方面，本发明提供通式(I)所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：

其中：

R₁～R₈各自独立地为氢或C_1～3烷基；优选地，R₁～R₈均为甲基

A为-(CH₂)_m-，在A中，任意CH₂上的氢原子被C_1～3烷基、-OH、-NH₂、-O-(C＝O)-R₉或-NH-(C＝O)-R₉所取代；