[发明专利]一种硫酸沃拉帕沙中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物中间体制备技术领域，特别涉及一种抗凝血剂硫酸沃拉帕沙(vorapaxar)中间体及其制备方法。

背景技术

2014年5月8日默沙东抗凝血剂硫酸沃拉帕沙(vorapaxar)获FDA批准，用于遭受心脏病发作的患者或腿部动脉有堵塞的患者，以降低进一步的心脏病发作、中风、心血管死亡和需要手术的风险。Vorapaxar是一种首创(first-in-class)的蛋白酶激活受体1(PAR-1)拮抗剂，是一种抗血小板制剂，旨在减少血小板聚集倾向，抑制血凝凝块的形成，有着广阔的市场需求和社会价值。

硫酸沃拉帕沙的结构式如下所示：

现有文献报道的路线如下，由结构可以看出，起始原料含有7个手型中心，将两个片段分子对接后，得药物分子硫酸沃拉帕沙，此工艺路线的难点在于硫酸沃拉帕沙中间体化合物I((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧代十二氢化萘并[2,3-c]呋喃-6-基)氨基甲酸乙酯的制备上。

Vorapaxar工艺的合成路线

发明专利WO2006/076564采用中间体II进行反应，羧酸先转化成羧酸的衍生物酰氯。然后再用干Pd/C还原成醛。此方法有如下缺点：a、干Pd/C非常易燃，特别是在干燥的季节，工厂放大时存在很大的危险性，而且受季节的性影响很大。b、文献工艺中，首先生成中间体酰氯IIIa，此中间体非常不稳定性，对水非常敏感，这将对反应溶剂的无水要求非常高。因为一分子的水将会消耗掉两分子的酰氯，生成酸酐，将严重影响反应的产率。中间体的后处理操作中要尽量避免水气，增加了后处理的操作难度。其路线如下所示：

本发明人曾尝试将中间体II先转化成其羧酸衍生物酰氯化合物((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(氯甲酰基)-1-甲基-3-氧代十二氢萘并[2,3-c]呋喃-6-基)氨基甲酸乙酯，然后用用三(叔丁醇)氢化锂铝将其还原成醛。但实验结果并不理想，产品纯度较差，副产物较多，可能的原因是三(叔丁醇)氢化锂铝也会将中间体的酯基部位还原成醇，与结构中的内酯不兼容。本发明人尝试将中间体II先还原成其醇化合物((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9-(羟甲基)-1-甲基-3-氧代十二氢萘并[2,3-c]呋喃-6-基)氨基甲酸乙酯IIb，然后再选择性氧化到醛。尝试使用还原剂氢化铝锂、硼烷和钌化剂等，实验结果同样不理想，副产物较多，产品提纯困难，可能的原因是这些催化剂会将中间体化合物结构中的内酯还原或将内酯和氨基甲酸乙酯一起还原。

另外，直接将中间体II的羧基官能团还原成醛I的反应，也不具有实际操作性。首选，需要降低还原剂的活性，一般选用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)作为还原剂，此还原剂实验室使用较多，其价格较高，很少用于工业生产，工业上也无较廉价的替代品；其次，反应很难控制反应只停留到醛，而不继续还原成醇，即使加入等当量的还原剂。最后，二异丁基氢化铝会将结构中的内酯还原。

由于起始原料化合物II的特殊结构，无论通过直接还原还是常规的间接还原，都不能有效地将其转化成目标物I。能适合放大生产的仅有文献报道的方法，且条件苛刻，中间体不稳定。我们创新的工作重点是提供了一种具有高选择性还原、反应条件易于控制、操作安全、中间体稳定、产品纯度较好、适合工业化生产的硫酸沃拉帕沙中间体I，即((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧代十二氢化萘并[2,3-c]呋喃-6-基)氨基甲酸乙酯，的制备工艺。

发明内容

一种硫酸沃拉帕沙中间体I的合成方法，即((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧代十二氢化萘并[2,3-c]呋喃-6-基)氨基甲酸乙酯的合成方法，可以通过如下技术方案实现：

硫酸沃拉帕沙中间体I的合成路线如下所示：

包括如下步骤：

(1)起始原料II与硼氢化钠在极性有机溶剂中反应，再与碘作用，水解得中间体IIIb；

(2)中间体IIIb和活性二氧化锰在二氯甲烷中回流，得中间体I。

进一步地，

步骤(1)中，化合物II与硼氢化钠反应的溶剂为四氢呋喃。

步骤(1)中，化合物II与硼氢化钠反应的温度为-5～5℃。