[发明专利]组织蛋白酶K抑制剂及其用途

说明书

本发明涉及一类用于治疗或预防组织蛋白酶依赖性病症的化合物及其药物组合物，这些化合物及包含这些化合物的组合物可以用作骨吸收抑制剂来治疗相关的疾病。其中，所述的组织蛋白酶包括但不限于组织蛋白酶K。

发明领域

本发明属于制药领域。本发明涉及一类用于治疗或预防组织蛋白酶依赖性病症的化合物及其药物组合物。这些化合物及包含这些化合物的组合物可以用作骨吸收抑制剂来治疗相关的疾病。

背景技术

骨质疏松是老年人尤其是绝经期及绝经后妇女中的一种常见病、多发病。随着当代疾病谱的改变，WHO把骨质疏松症列为中老年三大疾病之一，在常见病中居第7位。大约50％年满50岁的妇女和20％的男性遭受骨质疏松引起的骨折。目前治疗骨质疏松的常见药物有抗骨吸收药物、促进骨形成药物、前两者的双重作用药物、生物药或其他药物，但药物大多副作用较大，新型的治疗药物处于急需中。

组织蛋白酶(Cathepsin)是半胱氨酸蛋白酶家族的主要成员，在生物界已发现20余种，在人体中主要存在11种，它们与人类肿瘤、骨质疏松、关节炎等多种重大疾病密切相关。组织蛋白酶的主要亚型有组织蛋白酶B、F、H、L、K、S、W和Z。组织蛋白酶S主要表达在抗原呈递细胞中，因组织蛋白酶S调节抗原提呈作用，所以被认为是调节免疫反应的重要靶点。组织蛋白酶L参与许多特殊的生理过程，如激素原的激活、抗原呈递、组织器官的发育等。组织蛋白酶B在肝、脾、肾、骨、神经细胞、间质成纤维细胞、巨噬细胞等都有分布，以酶原的形式贮存在溶酶体中，参与许多特殊的生理过程，如激素原的激活、抗原呈递、组织器官发育等。

组织蛋白酶K(其已知也被缩写为cat K)也被称为组织蛋白酶O和组织蛋白酶O2。组织蛋白酶K选择性地大量表达于破骨细胞，其生理作用底物正是在有机骨基质中含量达95％的Ⅰ型胶原，除此之外它还能降解骨基质中的骨桥接素和骨连接素，是破骨细胞中表达量最高、溶骨活性最强的一种半胱氨酸蛋白酶，它对成骨胶原的降解能力远远高于各种酶，是骨吸收过程中的一个关键酶，也是近年来骨质疏松研究中的一个热点。在人体内，组织蛋白酶K对生理过程的作用十分重要而且极其复杂。目前FDA并未批准任何一个抗组织蛋白酶K抑制剂，但有相关的组织蛋白酶K抑制剂正在进行临床研究。

目前研究进展较快的为默沙东的Odanacatib，但由于其对组织蛋白酶S也具有较好的抑制效果，对多种组织蛋白酶的选择性抑制效果不理想，因而在临床研究中也出现了一些令人不安的副作用迹象。为了避免广谱性抑制造成临床以外的其它副作用，因此仍需要设计合成一些高选择性的组织蛋白酶K抑制剂。

发明概述

本发明涉及一类用于治疗或预防组织蛋白酶依赖性病症的化合物或其药物组合物。本发明化合物或药物组合物对组织蛋白酶K具有较好的抑制活性，而对其他亚型如组织蛋白酶B、L和S等的抑制活性较差，表现出非常高的选择性。

组织蛋白酶K作为骨吸收过程中的一个关键酶，是近年来骨质疏松疾病研究中的一个热门靶点，但由于组织蛋白酶多种亚型的存在，尤其是组织蛋白酶B、L和S与组织蛋白酶K有很高的同源性，且在人体内都有着非常重要的生理作用，组织蛋白酶K抑制剂在人体内很容易引起脱靶效应，产生严重的副作用。因此，如何提高组织蛋白酶K抑制剂的选择性是开发该类抑制剂必须克服的难题。本发明化合物不仅对组织蛋白酶K有较好的抑制活性，同时对同源性高的组织蛋白酶B、L和S的抑制效果较差，表现出高的选择性，降低了由于化合物选择性引起的脱靶副作用，从而大大提高了作为组织蛋白酶K抑制剂用于治疗骨质疏松症药物开发的可能性。

本发明提供一种化合物，其为式(I)所示化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

其中，R¹、R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、X和Y具有本发明所描述的含义。