[发明专利]人血清白蛋白-药物复合物及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及三种药物与人血清白蛋白的复合物及其合成方法及其合成方法和应用。

背景技术

癌症是涉及多种途径的复杂疾病，其特点是一条线上的细胞连续突变致使病情恶化。此外，由于化疗过程导致肿瘤细胞基因突变使得其存活率增高，肿瘤也面临着化疗剂内源性和获得性抗性的挑战。显然，通过单一药物抑制的方法不足以达到使肿瘤衰退的目的。因此，多靶向联合治疗正在成为癌症治疗越来越重要的策略，通过多重药物调剂疾病细胞不同的信号通路，最大限度的克服阻力提高治疗效果。

事实上，有非常多的证据显示，多种药物组合比单独用药对肿瘤的治疗更加有效。目前，已有超过9500种不同的联合治疗癌症临床试验。例如，紫杉醇与5-氟尿嘧啶(5FU)的联合用药已被用于治疗胃癌、乳腺癌、胰腺癌等多种类型的癌症。尽管组合药物的使用似乎是非常有希望的癌症疗法，但其研发方面仍然存在着很大的挑战，就是如何统筹好生物利用度、药动力学以及细胞吸收结合的治疗效果等诸多问题。比如，药物通常会被血液循环系统中的巨噬细胞以及其他分子成分所结合从而被清除出整个循环系统。将具有体外协同作用的联合药物注入到血液中，其分布与消除都是相对独立的。不同的药代动力学性质使得相同的肿瘤细胞中两种药物的摩尔比不可控制。这些障碍都限制了联合治疗的在临床方面的治疗效果。为了克服这一难题，人们尝试利用单一的药物载体同时结合多个治疗药物从而同时递送至作用部位达到同时治疗的效果。比如我们已知的纳米颗粒递送系统，通过增强渗透性和保留效应有效的将多种药物传递至肿瘤位点，从而提高肿瘤中药物的浓度。然而不幸的是，由于多种药物可能存在化学不相容性或者它们的组合会影响到载体的稳定性，从而导致这种共输送的单载体多种药物组合方式不可行。为此，我们提出通过调节多种药物在单载体中的空间分布从而避免它们相互之间的干扰。

目前还未见有以人血清白蛋白(HSA)为载体，同时输送5-氟尿嘧啶、富G寡核苷酸(AS1411)以及铜配合物的复合物的相关报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种人血清白蛋白-药物复合物及其合成方法和应用。

本发明所述的人血清白蛋白-药物复合物，是以人血清白蛋白为载体，在人血清白蛋白IB子域中酪氨酸161和组氨酸146两个位点上共同结合5氟尿嘧啶(即酪氨酸161和组氨酸146两个位点上共同结合一个5氟尿嘧啶分子)，在人血清白蛋白的IIA子域中组氨酸242位点上结合有铜(II)金属配合物，该铜(II)金属配合物具有如下式(I)所示结构，在人血清白蛋白的半胱氨酸34位点上通过交联剂结合有富G寡核苷酸；

上述人血清白蛋白-药物复合物的合成方法为：取如下式(I)所示结构的铜(II)金属配合物(简写为BpT)、5-氟尿嘧啶以及人血清白蛋白进行孵育，孵育所得混合物进行浓缩、洗涤，然后通过交联剂接上富G寡核苷酸即得；

上述合成方法中，所述的交联剂通常为N-琥珀酰亚胺基-4-(4-马来酰亚胺苯基)丁酸盐(SMPB)。

更为具体的人血清白蛋白-药物复合物的合成方法包括以下步骤：

1)取式(I)所示结构的铜(II)金属配合物、5-氟尿嘧啶以及人血清白蛋白进行孵育，孵育所得混合物进行浓缩、洗涤，得到HSA-5FU-BpT复合物；

2)取富G寡核苷酸溶解于PBS缓冲液，加入过量的交联剂，反应，所得产物滴加到HSA-5FU-BpT复合物中，在保护气氛下孵育，孵育所得混合物进行浓缩、洗涤，得到HSA-5FU-BpT-AS1411复合物。

上述合成方法的步骤1)和2)中涉及的孵育操作与现有技术相同。

上述合成方法的步骤2)中，交联剂的加入量通常为富G寡核苷酸物质的量的2～10倍，加入交联剂后的反应在低于40℃的条件下进行，当反应在20～30℃的室温条件下进行时，反应的时间通常为20～60min。反应完成后，未反应的N-琥珀酰亚胺基-4-(4-马来酰亚胺苯基)丁酸盐可使用凝胶层析过滤除去。所述的保护气氛通常为氮气等惰性气体。在完成富G寡核苷酸与HSA-5FU-BpT复合物的孵育后，可以采用凝胶层析过滤除去未缀合到HSA-5FU-BpT复合物中的富G寡核苷酸。

本发明还提供上述人血清白蛋白-药物复合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明还包括以上述权利要求1所述人血清白蛋白-药物复合物为活性成分制备的抗肿瘤药物。