[发明专利]一种检测阿普斯特原料中杂质含量的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种检测阿普斯特原料中杂质含量的方法。

背景技术

(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙胺的N-乙酰基-L-亮氨酸盐(如 式Ⅰ所示)，是一种重要的药物原料，目前主要用于制备治疗银屑病性关节炎的口服药物： 阿普斯特(其化学名称为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基 异吲哚啉-1,3-二酮，分子式为C₂₂H₂₄N₂O₇S，分子量为460.5)；以式Ⅰ所示化合物为原料 制备阿普斯特的合成路线如下(参见：陈建超.阿普斯特(apremilast).中国药物化学杂志. 2014年10月，第24卷，第5期，总121期)：

由于受到操作水平和控制水平的限制，现有式Ⅰ所示化合物的产品中往往会存在少量 的对映异构体杂质：(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙胺的N-乙酰基-L- 亮氨酸盐，该杂质会在阿普斯特的制备过程中，生成阿普斯特的R型对映异构体杂质： (R)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，该对 映异构体是已报道的杂质(参见：中国专利CN104792913A说明书的第[0002]段)，它 直接影响着阿普斯特的产品质量和患者的用药安全。

为了进一步保证阿普斯特的产品质量和患者的用药安全，有必要对式Ⅰ所示化合物的 产品质量进行监控，特别是，需要发明一种新方法，对式Ⅰ所示化合物的产品中对映异构 体含量进行检测。而且，根据目前的检索情况来看，现有技术中也未见有对式Ⅰ所示化合 物的产品中对映异构体含量进行检测的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种检测式Ⅰ所示化合物的产品中对映异构体含量的方法。

本发明提供的一种检测式Ⅰ所示化合物的产品中对映异构体含量的方法，包括以下 步骤：

a、取式Ⅰ所示化合物的对映异构体，制备对照品溶液，用正相高效液相色谱方法进 行检测，得到标准曲线；

b、取式Ⅰ所示化合物的产品，制备供试品溶液，用正相高效液相色谱方法进行检测；

c、计算式Ⅰ所示化合物的产品中对映异构体的含量；

步骤a和b所用正相高效液相色谱方法的色谱条件为：

色谱柱：用直链淀粉-三(3-氯-4甲基苯基氨基甲酸酯)键合的硅胶为填充剂；

流动相：C₆～C₇正烷烃-C₁～C₃醇，C₆～C₇正烷烃与C₁～C₃醇的体积比为70：30～ 90：10；

检测波长为230nm～240nm。

进一步的，步骤a中，制备对照品溶液的溶剂为流动相，对照品溶液的浓度为0.5～ 11μg/ml；步骤b中，制备供试品溶液的溶剂为流动相，供试品溶液的浓度为0.4～0.6mg/ml。

进一步的，所述的色谱条件中，色谱柱的内径为4.6mm，长度为250mm，填充剂粒 径为5μm。

进一步的，色谱柱为CHIRALPAKIF。

进一步的，所述的色谱条件中，色谱柱的柱温为30℃～40℃；优选的，色谱柱的柱 温为30℃～35℃。

进一步的，所述的色谱条件中，C₆～C₇正烷烃选自正己烷或正庚烷，C₁～C₃醇选自 甲醇、乙醇或异丙醇。

进一步的，所述的色谱条件中，C₆～C₇正烷烃与C₁～C₃醇的体积比为70：30～85： 15；优选的，C₆～C₇正烷烃与C₁～C₃醇的体积比为70：30～80：20；更优选的，C₆～C₇正烷烃与C₁～C₃醇的体积比为75：25。