[发明专利]一种高生物利用度的阿齐沙坦组合物

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种药物组合物，具体地说是一种高生物利用度的阿齐沙坦组合物， 属于医药技术领域。

二、背景技术

高血压是常见的一类心脑血管疾病，全球高血压患者已超过10亿人。我国高血压 的患病率也呈上升趋势，估计目前全国有2亿高血压患者。在庞大的抗高血压药物市场中， 由于非肽类血管紧张素II受体拮抗剂(ARB，简称“沙坦类”)药物降压平稳、疗效好、作用时 间长、患者耐受性好，尤其在预防卒中、延缓糖尿病和非糖尿病肾病的肾功能不全、改善左 心室肥厚、对靶器官的保护作用等方面具有优势。

阿齐沙坦(Azilsartan)是一种新型的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，由武田药品工业株式会社首先开发，于2012年1月在日本获得批准上市，商品名为临床结果显示，与市面上同类的药物颉沙坦和奥美沙坦酯相比，阿齐沙坦20mg/d、40mg/d使24h平均动态血压收缩压的降幅明显优于奥美沙坦酯和颉沙坦，并且还能通过部分激活过氧化物酶体增殖物激活受体-γ而对糖尿病患者产生潜在的保护作用，显示出非常良好的临床特征，被认为是用以评价降压药临床效果的黄金标准用药。

阿齐沙坦的结构式如下：

化学名为2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，在水中几乎不溶，溶解度约为4.55μg/ml，为难溶性药物，武田药品工业株式会社将其开发制成普通片剂，由市售品在日本申报时的审评公开资料显示，口服20mg的市售品的药代动力学参数见图1。

为了确保药物产品的有效性和安全性，不仅需要确保活性成分本身的有效性和安 全性，而且需要对剂型进行控制，比如活性成分在制剂中的稳定性、从制剂中的溶出特性等 都是非常重要的。阿齐沙坦不溶于水，为难溶性药物，难溶性药物在制成药物制剂时，往往 需要特殊的方式处理，提高其体外的溶出速度，而这种特殊处理方式又容易影响活性成分 的安全性。

专利CN101528262A公开了一种稳定和具有优良溶出性质的药物组合物，其特征在 于含有低熔点的油状物，低粘度的粘合剂，其主要特点是采用低粘度的粘合剂来提高阿齐 沙坦的溶出。但是采用低粘度的粘合剂来提高阿齐沙坦的体外溶出往往有限。

专利CN102895205A公开了一种快速溶出的阿齐沙坦药物制剂，其特征在于将阿齐 沙坦的粒径D90控制到≤20μm，采用直接粉末压片，提高阿齐沙坦的体外溶出度，但其并说 明采用何种方法控制阿齐沙坦的粒径，控制粒径是否会导致阿齐沙坦原料的有关物质增 加，且将阿齐沙坦粒径控制到≤20μm，与直压工艺的辅料粒径差别很大，工艺生产的可行性 不高。专利CN104288113A和CN104306344A存在同样的问题。

专利CN103705510A公开了一种阿齐沙坦固体组合物的制备方法。将阿齐沙坦制备 混悬溶液后进行湿法粉碎，采用喷入的方式加入到辅料中，干燥制备成阿剂沙坦药物组合 物的颗粒和粉末；最后将颗粒和粉末制备成阿齐沙坦制剂。然而由于阿齐沙坦结构中含有 酰胺键，对湿度较为敏感，采用湿法粉碎可能会导致阿齐沙坦有关物质急剧增大，影响用药 安全性。

专利CN104523632A公开了一种阿齐沙坦片剂，其特征在于将阿齐沙坦溶解在二乙 二醇单乙基醚中，再用气相二氧化硅吸附后再与其他辅料混合后压片获得。然而其引入了 新溶剂二乙二醇乙基醚，高沸点、有微毒，用气相二氧化硅吸附后可能残留在微丸中，极大 影响了用药安全性。

以上专利技术仅部分解决了阿齐沙坦制剂的问题，而且均没有经过健康志愿者人 体药代动力学参数验证，未能充分的提供一种工艺简单可行、对用药安全性无影响、生物利 用度高、质量稳定的阿齐沙坦制剂。

三、发明内容

本发明旨在提供一种高生物利用度的阿齐沙坦组合物，所要解决的技术问题是提 高阿齐沙坦的溶出度以提高其生物利用度，并简化其生产工艺。

本发明高生物利用度的阿齐沙坦组合物，是将阿齐沙坦和药用辅料混合并微粉 化，再添加其他辅料后制得。