[发明专利]一种竹红菌素阳离子脂质体制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种竹红菌素阳离子脂质体制剂及其制备方法与应用。该竹红菌素阳离子脂质体制剂的制备方法中，用包括下述组分的原料制备得到竹红菌素阳离子脂质体制剂：竹红菌素、阳离子磷脂、1,2‑二油酰基卵磷脂、胆固醇和十八烷基三苯基溴化膦。该脂质体是特别针对视网膜黄斑变性光动力医疗设计的一类新型竹红菌素脂质体。该脂质体是用薄膜超声法制备的阳离子脂质体，并包裹了含有三苯基膦(TPP)官能团的十八烷基三苯基溴化膦(STPP)分子，使得其可以实现靶向病灶新生血管内皮，选择性的富集于内皮细胞线粒体的目标。此外，该脂质体的制备工艺简便，稳定性高，生物光动力活性是母体竹红菌素的2倍以上，是非常有潜力的黄斑变性光动力医疗药物。

技术领域

本发明涉及一种竹红菌素阳离子脂质体制剂及其制备方法与应用。

背景技术

视网膜黄斑变性(Age-related Macular Degeneration，AMD)已成为老年人群致盲的常见病之一，它的疾病类型分为干性和湿性黄斑变性，研究表明约90％的黄斑变性致盲患者属于湿性黄斑变性(J.Ambati,B.K.Ambati,S.H.Yoo,S.Lanchulev andA.P.Adamis,Age-related maculardegeneration:etiology,pathogenesis,andtherapeutic strategies,Surv.Ophthalmol.,2003,48,257-293.)。湿性黄斑变性的主要特点是视网膜黄斑区有异常畸生的新生血管(Choroidal Neovascularization，CNV)，光动力疗法(Photodynamic therapy，PDT)已成为湿性黄斑变性的首选疗法之一，相较于其他疗法，它不仅安全、高效，且可反复多次使用，不会产生耐药性。目前临床批准可用的光敏剂仅有该药价格昂贵，且用光动力治疗后，会促使血管内皮增长因子等的表达增加，可能会增加视网膜下新的新生血管的生成，所以该光敏剂的光动力治疗通常需要多个疗程；再者黄斑变性属于浅表性疾病，它的病灶深度浅(<1mm)，的光动力疗法所选取的光疗窗口是红光，红光光照下对组织的穿透深度远大于1mm，这样可能会引发深层正常组织的损伤。

目前，黄斑变性光动力医疗的新型光敏剂主要包括有：二氢卟吩、酞菁和苝醌类等光敏剂。其中，属于苝醌家族的一类光敏剂，竹红菌素，包括竹红菌甲素(Hypocrellin A，简称HA，如式I所示)和竹红菌乙素(Hypocrellin B，简称HB，如式II所示)两种成分，是我国具有特色资源和基础研究优势的一类天然光敏剂，具有诸多理想光敏剂的特点，如光动力活性高、暗毒性低、组织代谢速率快、易于化学修饰等；并且竹红菌素的主吸收峰位于蓝绿光区域，该光照对组织的穿透深度正好与黄斑变性的病灶深度相符，因此竹红菌素有望开发成针对湿性黄斑变性光动力医疗的个性化药物。

然而，竹红菌素为脂溶性分子，为了实现其在体内的药物输送，对其进行化学修饰来改善其亲水性，制备得到的竹红菌素衍生物并不能很好的实现靶向病灶畸生新生血管的目的(J.Q.Zhao,H.Deng,J.Xie,X.Liu,Y.Zhang,N.Y.Huang and Y.Gu,Towardscharacteristics of photodynamic drugs specifically aimed at microvasculardiseases,Mini-Rev.Med.Chem.,2010,10,332-341；H.Deng,X.Liu,J.Xie,R.Yin,N.Y.Huang,Y.Gu and J.Q.Zhao,Quantitative and site-directed chemicalmodification of hypocrellins toward direct dug delivery and effectivephotodynamic activity,J.Med.Chem.,2012,55,1910-1919)。脂质体是将药物包封于类脂质双分子层内形成的微型泡囊，是一类首选的医药运输载体，它具有生物相容性高、靶向性好、药物释放快等优势，但现有的竹红菌素脂质体制剂并不能实现准确靶向新生血管内皮的目的。

发明内容