[发明专利]C-Met酪氨酸激酶抑制剂的制备方法

说明书

本发明涉及一种C‑Met酪氨酸激酶抑制剂的制备方法。具体涉及式(I)所示化合物9‑((8‑氟‑6‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑3‑基)‑硫代)‑4‑甲基‑2H‑[1,4]噁嗪并[3,2‑c]喹啉‑3(4H)‑酮的甲磺酸盐晶型III的制备方法，该方法不仅工艺路线简短，反应条件温和、可控，污染小，非常适合工业化生产，而且产品收率高、纯度高。

技术领域

本发明涉及医药生产领域，具体涉及9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮的甲磺酸盐晶型III的制备方法。

背景技术

9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(简称“式(I)化合物”)是由江苏豪森公司研究开发的，是一种C-Met酪氨酸激酶抑制剂，可有效阻断HGF/C-Met信号传导途径，达到治疗哺乳动物的异常细胞生长(如癌症)的目的。

式(Ⅰ)化合物

式(Ⅰ)化合物的甲磺酸盐晶型III具有溶解度高、稳定性好的特点，特别适用于药物制剂。CN 201410378371.3首次公开了式(I)化合物的甲磺酸盐晶型III的制备方法，该专利通过在HPLC小瓶中，将式(I)化合物溶于甲醇中，加入甲磺酸溶液，室温下搅拌约2天，然后在100℃的真空干燥箱中干燥1天，得到式(I)化合物的甲磺酸盐晶型III。此方法不仅反应时间长，增加了工化业生产的成本，而且收率低，降低了生产效率，不利于工业放大生产。

因此，需要开发出一种更经济环保的制备式(I)化合物晶型III的工业化方法。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种工业化生产式(I)化合物的甲磺酸盐晶型III的方法。

式(Ⅰ)化合物

本发明工业化生产式(I)化合物的甲磺酸盐晶型III的方法，包括如下步骤：通过式(I)化合物与甲磺酸在偶极非质子溶剂或非极性溶剂中成盐析晶得到。

优选地，所述制备方法包括如下步骤：将式(I)化合物溶于偶极非质子溶剂或非极性溶剂中，加入甲磺酸，过滤，滤液搅拌析晶，得到式(I)化合物的甲磺酸盐晶型III。

优选地，式(I)化合物与甲磺酸的摩尔比为1：1～10，更优选1：3～5，最优选1:3～4。

优选地，式(I)化合物与偶极非质子溶剂的质量体积(g/ml)比为1：5～15，更优选1：8～10，最优选1:10。

优选地，式(I)化合物与非极性溶剂的质量体积(g/L)比为1：5～15，更优选1：8～10，最优选1:9。

优选地，所述偶极非质子溶剂选自丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜；更优选N,N-二甲基甲酰胺。

优选地，所述非极性溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃；更优选为二氯甲烷。

优选地，所述搅拌温度为0℃～50℃，更优选20℃～30℃，最优选20℃～25℃。

优选地，所述搅拌时间为1～24h，更优选7～10h。

特别优选地，本发明工业化生产式(I)化合物的甲磺酸盐晶型III的方法，包括如下步骤：将式(I)化合物和N,N-二甲基甲酰胺加入到反应容器中，滴加3～4当量的甲磺酸，控温20℃～25℃，搅拌；过滤，滤液20℃～25℃下搅拌反应；过滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺洗涤；滤饼105℃真空干燥，得式(I)化合物的甲磺酸盐晶型III。