[发明专利]一种Brexpiprazole盐酸盐的纯化方法

说明书

本发明提供一种brexpiprazole盐酸盐的纯化方法，将brexpiprazole盐酸盐粗品在正溶剂与反溶剂的作用下重结晶得到高纯度的brexpiprazole盐酸盐，该方法能有效的除去brexpiprazole制备过程中引入的难以分离的杂质。该纯化路线不需要柱色谱进行纯化，常规的溶剂和设备就能满足纯化要求，具有较好的纯化效果，适合工业化大规模生产。

技术领域

本发明涉及苯并[B]噻吩化合物的纯化方法，具体为Brexpiprazole盐酸盐的纯化方法。

背景技术

Brexpiprazole用于治疗精神分裂症、抑郁症等疾病，它是大冢制药公司研发的首个多巴胺、部分 5-HT1A 受体激动剂以及 5-HT2A 受体拮抗剂化合物，是一种很有临床意义的多靶点抗精神疾病药物。在精神分裂症方面，Brexpiprazole的药效与阿立哌唑相当，但在改善阴性症状及认知功能和抑郁症方面更有优越性。Brexpiprazole具有独特的药理学靶向性，相对于传统的典型抗精神疾病药物和非典型抗精神疾病药物，其具有更广泛的治疗范围和更少的副作用，并且耐受性和安全性优异。Brexpiprazole的化学名称为：7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，化学结构如下：

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专利CN101155804 B公开了用于治疗精神疾病的哌嗪取代的苯并噻吩。在参考例30中，通过在回流下加热包含14.4g的4-溴苯并[b] 噻吩、29.8g的哌嗪酐、9.3g叔丁氧基钠、0.65g的(R)-(+)-2,2’- 双( 二苯膦基)-1,1’- 二萘（BINAP）、0.63g 的二钯三( 二亚苄基丙酮) 和250ml 甲苯的混合物来制备1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪，后经乙酸乙酯萃取，水洗，通过硅胶柱层析等步骤进行后处理，再与浓盐酸制得1- 苯并[b] 噻吩-4- 基- 哌嗪盐酸化物（步骤Ⅰ）。实施例1公开了1- 苯并[b] 噻吩-4- 基- 哌嗪盐酸化物与7-（4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-酮制得brexpiprazole的方法（步骤Ⅱ）。

上述步骤Ⅰ的反应产生相对大量的难以分离的副产物，虽然采用柱色谱纯化来增加1- 苯并[b] 噻吩-4- 基- 哌嗪盐酸化物的纯度，但是即使通过柱色谱纯化也难于完全除去副产物，而1- 苯并[b] 噻吩-4- 基- 哌嗪盐酸化物中含有的副产物不可避免地在后续步骤Ⅱ中降低了Brexpiprazole的纯度。专利CN103717587中描述的方法也需要通过柱色谱纯化来获得高纯度的Brexpiprazole，然而，柱色谱纯化由于其操作繁琐，成本高，并不适合应用于工业大生产。

发明内容

本发明提供一种Brexpiprazole盐酸盐的纯化方法，Brexpiprazole盐酸盐粗品在正溶剂与反溶剂的作用下重结晶得到高纯度的Brexpiprazole盐酸盐，该方法能有效的除去Brexpiprazole制备过程中引入的难以分离的副产物。纯化后的Brexpiprazole盐酸盐可以直接解盐得到高纯度的Brexpiprazole，有效控制杂质的含量，所得brexpiprazole可直接用于药物制剂的制备，无须进一步纯化。因此，本发明还提供一种纯化Brexpiprazole的方法，将Brexpiprazole粗品制备得到Brexpiprazole盐酸盐粗品，再通过正溶剂与反溶剂的作用重结晶得到高纯度Brexpiprazole盐酸盐，直接解盐得到高纯度Brexpiprazole。上述Brexpiprazole的纯化路线能够有效解决目前Brexpiprazole制备过程中副产物难以分离的问题，并且该纯化路线中不需要柱色谱进行纯化，常规的溶剂和设备就能满足纯化要求，具有较好的纯化效果，适合工业化大规模生产。

本发明提供一种Brexpiprazole盐酸盐的纯化方法，Brexpiprazole盐酸盐粗品在正溶剂和反溶剂的作用下重结晶，得到高纯度的Brexpiprazole盐酸盐。

上述Brexpiprazole盐酸盐纯化的具体步骤为：