[发明专利]高纯度雷迪帕韦中间体的制备方法

权利要求书

1.雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸(Ⅵ)的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

将式(Ⅴ)化合物溶解在含水的溶剂中，加入能水解酯键的酶组成反应溶液，水解，分离纯化得到式(Ⅵ)化合物；

其中，R表示C₁～C₆的烷基；

所述酶选自猪胰脂肪酶、诺维信435脂肪酶。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：R选自甲基或乙基。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式(V)化合物的非对映异构体过量不低于80％。

4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述含水的溶剂选自水或磷酸盐溶液，或选自水或磷酸盐溶液与下述有机溶剂的混合溶液：乙醇、四氢呋喃或1,4-二氧六环；所述磷酸盐溶液是pH＝8的磷酸盐缓冲溶液；所述混合溶液中，水或磷酸盐溶液与有机溶剂的体积比为1:1-1.5。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述溶剂中还含有有机碱，所述有机碱选自三乙胺、二异丙胺、叔丁胺或N-甲基吗啉中的一种或几种。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述溶剂为仅含有三乙胺的水溶液，所述水与三乙胺的体积比为30:1～100:1。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述水与三乙胺的体积比为40:1～50:1。

8.根据权利要求1-3、5-7任一项所述的方法，其特征在于：所述式(V)化合物的摩尔量与溶剂的体积比为0.78mmol/mL；

所述式(V)化合物的摩尔量与酶的质量比为0.65～7.8mmol/mg；

所述反应的温度为25℃～70℃；

所述反应的时间为5h～120h。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述式(V)化合物的摩尔量与酶的质量比0.78mmol/mg；所述反应的温度为45℃～55℃；所述反应的时间为24h～48h。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述反应的温度为50℃；所述反应的时间为24h。

11.根据权利要求1-3、5-7、9、10任一项所述的方法，其特征在于：所述分离纯化的方法如下：用低极性有机溶剂萃取反应液，取水相，加入低极性有机溶剂，降温至0-10℃，调pH＝1-4，取有机相，浓缩析晶，过滤干燥即得；所述低极性有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、醋酸异丙酯或甲基异丁酮；

所述析晶的温度为0℃-50℃。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于：所述析晶的温度为5℃-20℃。

13.根据权利要求1-3、5-7、9、10、12任一项所述的方法，其特征在于：所述式(Ⅴ)化合物具有化合物3所示的结构：

所述化合物3是通过下述路线制备得到的：

化合物1在甲醇中经还原、脱苄基得到化合物2，化合物2与二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物3。