[发明专利]高纯度雷迪帕韦中间体的制备方法

说明书

本发明公开了高纯度雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)‑N‑叔丁氧羰基‑2‑氮杂双环[2.2.1]庚烷‑3‑羧酸的制备方法。该方法是以(1R,3S,4S)‑N‑叔丁氧羰基‑2‑氮杂双环[2.2.1]庚烷‑3‑羧酸酯为起始原料，通过酶催化水解得到雷迪帕韦中间体的方法。试验证明，本发明方法得到了一种高纯度的雷迪帕韦中间体，为降低生产成本，提高用药安全性，提供了一种可行的途径。同时，本发明的方法具有操作简单、绿色环保、产率高、选择性高、成本低等优点，可实现大规模生产，便于工业推广应用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地涉及一种雷迪帕韦中间体，高纯度(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸的制备方法。

背景技术

2014年，吉拉德公司开发出的复方制剂雷迪帕韦/索非布韦复方(商品名Harvoni)在美国上市，这种药物主要适用于基因Ⅰ型慢性丙肝感染。

其中，(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸是雷迪帕韦(Ledipasvir)的关键中间体。该化合物的CAS登记号291775-59-2，具体结构式如下：

目前，已有专利WO2011/091532A1、WO2012/040923A1和US2013/0287731A1报道了该雷迪帕韦中间体的合成方法，上述专利主要公开了下述两条合成路线：

其是将制备得到的(1R,3S,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯或(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯经LiOH或盐酸水解，最终得到雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸。

通常，中间体纯度越高，得到高纯度的终产物越容易，生产成本越低。但是，目前并没有文献报道如何制备得到高纯度的雷迪帕韦中间体。

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种高纯度雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸(Ⅵ)的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

将式(Ⅴ)化合物溶解在含水的溶剂中，加入能水解酯键的酶组成反应溶液，水解，分离纯化得到式(Ⅵ)化合物；

其中，R表示C₁～C₆的烷基。所述C₁～C₆的烷基是指具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、辛基等等。

进一步地，R选自甲基或乙基。在本发明一种具体的实施方式中，R选自甲基。

进一步地，作为反应的原料，所述式(V)化合物的非对映异构体过量不低于70％；更进一步地，所述式(V)化合物的非对映异构体过量不低于80％。

进一步地，所述酶选自水解酶。所述“水解酶”指的是在国际酶学委员会(EzymeCommittee，EC)的分类系统下，催化反应类型为水解反应的酶类，即隶属于EC 3的酶类。