[发明专利]一种甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法

说明书

本发明公开了一种甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法。它是将伊马替尼碱悬浮于有机溶剂中，氮气保护下降温至0～5℃，加入β型晶种，保温滴加甲磺酸；滴加完毕，升温至20～30℃保温析晶2～6h，然后经抽滤、干燥后得白色固体产品。本发明采用“一锅法”直接制得β晶型甲磺酸伊马替尼，无须其他晶型或无定型转晶制得，制备工艺简单，反应条件温和，且后处理简单，产品的纯度好、收率高。

技术领域

本发明涉及一种甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

甲磺酸伊马替尼，化学名称为：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐，分子式为C₂₉H₃₁N₇O·CH₄SO₃，分子量为589.7。结构式如下：

甲磺酸伊马替尼是瑞士诺华公司开发的抗肿瘤药，主要用于白血病的治疗。目前公开的晶型有α、β、F、G、H、I、K等几种晶型，但除α、β晶型外其他应用极少。目前瑞士诺华公司使用的甲磺酸伊马替尼为β晶型，根据其专利CN1264375A中介绍，β晶型的甲磺酸伊马替尼具有相对其他晶型流动性好，热力学更稳定且吸湿性小等优点，便于存储和加工。但目前公开的甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法较少，在专利CN1264375A中介绍的甲磺酸伊马替尼制备β晶型方法，制备过程溶剂中需要加入水，结晶时间长，工艺复杂，且收率不高。专利CN102617549A介绍了一种无需引入β晶型晶种制备甲磺酸伊马替尼β晶型的方法，但该方法收率较低。以上专利介绍的甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法都是通过其他晶型或无定型转晶制备得到β晶型，操作繁琐，且收率损失较大。

发明内容

针对以上制备方法中存在的缺点，本发明提供了一种甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法。该方法采用伊马替尼碱和甲磺酸成盐析晶直接得到甲磺酸伊马替尼β晶型，该方法制备工艺简单，产品收率高。

本发明的技术方案是：一种甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法，其特征是，将伊马替尼碱悬浮于有机溶剂中，氮气保护下降温至0～5℃，加入β型晶种，保温滴加甲磺酸；滴加完毕，升温至20～30℃保温析晶2～6h，然后经抽滤、干燥后得白色固体产品。

上述有机溶剂为C_2-5的脂肪醇类(优选异丙醇、异丁醇)，或C_2-5的醚类(优选四氢呋喃、甲基叔丁醚)，或N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈等溶剂中的任意一种或任意两种以上的混合溶剂。

上述有机溶剂用量为5～15ml/g(以伊马替尼碱计)，优选5～10ml/g。

上述甲磺酸伊马替尼β型晶种的加入量为0.1～1.0wt％(以伊马替尼碱计)。

上述甲磺酸和伊马替尼碱的摩尔比为1.0～1.1：1。

上述甲磺酸的滴加时间为20-30分钟。

本发明的有益效果是：

1、本发明的制备方法为无水环境，在无水环境下甲磺酸伊马替尼更稳定，不宜降解。

2、本发明采用“一锅法”直接制得β晶型甲磺酸伊马替尼，无须其他晶型或无定型转晶制得，制备工艺简单，反应条件温和，且后处理简单，产品的纯度好(纯度≥99.95％)、收率高(收率≥98.0％)。

附图说明

图1为专利CN1264375A中的甲磺酸伊马替尼β晶型的X-衍射图谱；

图2为本发明实施例1制备得到的甲磺酸伊马替尼β晶型的X-衍射图谱。

具体实施方式