[发明专利]一种EGFR和ALK激酶的双重抑制剂

说明书

本申请提供式I化合物，其是突变型的EGFR和ALK的双重抑制剂，可以通过单独使用或者与其它治疗剂联合使用的方式用于治疗非小细胞肺癌。本申请化合物用于治疗携带EGFR T790M突变和/或EGFR L858R突变和/或EGFR delE746_A750突变的耐药性非小细胞肺癌和/或用于一线治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。

技术领域

本发明涉及一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，特别是突变型的 EGFR和ALK的双重抑制剂。

背景技术

肺癌是临床常见的肺部恶性肿瘤，一般分为小细胞肺癌(Small Cell LungCancer，SCLC)和非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer， NSCLC)两大类。非小细胞肺癌在全世界的发病率逐年上升，严重威胁着人类健康。非小细胞肺癌是美国、日本和西欧国家癌症致死的主要原因。对于晚期患者而言，化学疗法虽然在一定程度上改善生存率，但化疗药物对人体也有显著的毒性，因而非常需要能特异性地靶向与肿瘤生长有关的关键基因的治疗剂(Schiller JH等,N.Engl.J.Med.,346: 92-98,2002)。

ALK是间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma kinase,ALK)， 2007年发现在肺癌患者中由于染色体倒位引起棘皮动物微管相关类蛋白4(EML4)基因与ALK基因的重排。EML4-ALK基因重排(又叫 ALK阳性)的肺癌是新近发现的一种亚型，主要发生在NSCLC，约占肺癌3％-5％。重排的EML4-ALK融合基因编码的融合蛋白形成非配体依赖性二聚体引起组成性的ALK激活。ALK信号可通过激活 RAS-MEK-ERK、JAK3-STAT3和PI3K-AKT信号通路导致细胞增殖和生成，从而促使肺癌发生和进展。在NSCLC中ALK易位与腺癌组织学、印戒细胞形态学、年轻患者及非吸烟史相关。对于ALK抑制剂克唑替尼(Xalkori，crizotinib)的大型I期研究证实在包含ALK易位的癌症患者中整体反应率为57％，疾病控制率为90％，由此获得了FDA 的批准。更有效的ALK抑制剂和靶向获得性耐药的策略目前还正在研发当中。尽管ALK阳性的NSCLC在肺癌的比例很低，但在我国每年新发病例数仍然接近35000例。因此，准确鉴定出ALK阳性的NSCLC，并给予相应的治疗是需要的。

EGFR(Epidermal Rrowth Factor Receptor)是一种广泛分布于人体各种组织细胞膜上的具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白。活化EGFR 突变位于酪氨酸激酶域，可导致组成性的EGFR信号。EGFR突变激活的PI3K-AKT和RAS-MEK-ERK信号对癌细胞的生长、生存和迁移起至关重要的作用。最常见的激活突变是19号外显子的框内缺失 (in-frame deletion)突变和858密码子的一个错义突变(导致精氨酸被亮氨酸取代，L858R)。带有EGFR突变的肺癌对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)高度敏感。当前，EGFR突变的基因型筛查常被用于筛选患有IV期NSCLC、一线治疗方案为接受EGFR TKIs治疗的患者。目前的研究重点集中在延长反应持续时间，找到有效的途径靶向在疾病进程中形成的耐药机制。最常见的耐药机制就是EGFR/T790M突变，存在约50％的耐药肿瘤中。此外还有一些其他的例如MET扩增， PIK3CA突变以及向SCLC转化也曾得到描述。

通过开发靶向癌症特异基因突变的药物，近年来非小细胞肺癌 (NSCLC)的诊断和治疗发生了重大的变革。对肺癌活检组织的体细胞突变常规基因测试正成为提供最佳患者医疗护理的标准。确定特异的突变例如EGFR和ALK为使用FDA批准的靶向治疗提供指导，有可能使临床获益。发现其他的基因突变也可以引导患者和医生朝新靶向药物的临床试验做出努力。