[发明专利]一种贝利司他异构体的制备方法

权利要求书

1.一种贝利司他顺式异构体的制备方法，其特征在于，按以下路线合成：

具体包含以下步骤：

1)化合物Ⅳ与Wittig试剂、碱试剂在极性质子溶剂中进行Wittig缩合反应，所述Wittig试剂可选自乙氧甲酰基甲基三苯基氯化膦、乙氧甲酰基甲基三苯基溴化膦或乙氧甲酰基甲基三苯基碘化膦，所述极性质子溶剂可选自甲醇、乙醇或异丙醇，所述碱试剂可选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，反应完毕后在反应液中加碱水解后得到化合物Ⅴ，水解所用碱可选自氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾；

2)化合物Ⅴ先进行氯化反应得到氯化产物化合物Ⅵ，所得反应液与盐酸羟胺在碱试剂存在下反应得到belinostat和belinostat异构体混合物Ⅲ，所述氯化试剂可选自草酰氯、氯化亚砜或磺酰氯，碱试剂可选自碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾；

3)将belinostat和belinostat异构体混合物Ⅲ采用反相高效制备液相色谱法分离纯化得到化合物Ⅱ的belinostat异构体。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述Wittig试剂为乙氧甲酰基甲基三苯基溴化膦，所述极性质子溶剂为甲醇，所述碱试剂为乙醇钠。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述Wittig试剂与化合物Ⅳ的摩尔比为1～3：1，氢氧化钠与化合物Ⅳ的摩尔比为2～5:1。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述氯化试剂为草酰氯，碱试剂为碳酸钠。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)盐酸羟胺与化合物Ⅵ的摩尔比为20～5:1。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)盐酸羟胺与化合物Ⅵ的摩尔比为10:1。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述反相高效制备液相色谱法，具体的操作方法包括以下步骤：

(a)溶解、过滤：将belinostat和belinostat异构体混合物Ⅲ用磷酸溶液/乙腈(85/15体积比)混合液溶解，belinostat和belinostat异构体混合物Ⅲ：磷酸溶液/乙腈(85/15)混合液的比例为1g：200ml～500ml，溶解后用孔径0.45μm的有机微孔滤膜过滤，滤去不溶物；

(b)分离、洗脱：将步骤(a)中所得的溶液，注入反相高效制备液相色谱仪，梯度洗脱，收集belinostat异构体的制备组分，得belinostat异构体溶液；

(c)产品回收：将步骤(b)所得到的belinostat异构体溶液中的乙腈经蒸馏除去后，用二氯甲烷提取，蒸馏除去二氯甲烷，得belinostat异构体。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述反相高效制备液相色谱法的色谱条件为：色谱柱采用动态轴向压缩柱，填料为十八烷基硅烷键合硅胶微球；洗脱液采用乙腈和0.05～2％磷酸溶液组成的混合溶液；柱温为室温；紫外检测器在线检测，检测波长为221nm；流速为60-100ml/min；通过变换洗脱液中乙腈和磷酸盐溶液的比例进行梯度洗脱。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，洗脱液采用乙腈和0.1％磷酸溶液组成的混合溶液，流速为80ml/min。

10.根据权利要求8或9所述的方法，其特征在于按照如下梯度进行洗脱：

时间(min) 0.1％磷酸溶液(％) 乙腈(％) 0 90 10 3 90 10 4 85 15 44 70或75 30或25 45 90 10 55 90 10

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