[发明专利]一种贝利司他异构体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及的是抗肿瘤药物belinostat顺式异构体的制备方法。

背景技术

贝利司他(Belinostat，PXD101)是由丹麦TopotargetAS公司开发的一种组蛋白脱乙酰基 酶抑制剂(HDACi)。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的过度表达或异常调控会使组蛋白过度去 乙酰化，使染色质被重塑为抑制转录的构型，引起相应基因表达下降，导致癌变的产生，因 此对HDAC的抑制作用被认为是具有发展前景的抗癌药物靶标。Belinostat可以直接作用于基 因异常表达这一环节，从而抑制和纠正肿瘤细胞过度增殖、异常分化，针对常见的耐药问题， 还可以与其他作用机制的药物联合用药。Belinostat能有效抑制结肠癌、肺癌、卵巢癌、骨髓 瘤等实体瘤细胞的增殖，对白血病和淋巴癌等血液系统的恶性肿瘤也有治疗作用。

美国FDA于2009年9月指定Belinostat为孤儿药，列入快速审批通道，用于治疗复发或 难治性外周T细胞淋巴瘤(R/RPTCL)，欧盟于2012年10月也指定本品为孤儿药用于PTCL。 目前，TopotargetAS及SpectrumPharmaceuticals公司已完成belinostat治疗PTCL的Ⅱ期临床 试验，结果超过设计预期值。2013年12月，原研公司向FDA提交Belinostat的R/RPTCL 新药申请。2014年7月3日，FDA批准Belinostat用于治疗有外周T细胞淋巴癌(PTCL)的 患者，主要依据是研究表明，在接受了该药物治疗的患者中总缓解率达到了近26％。

Belinostat化学名为(E)-N-羟基-3-(3-苯基氨基磺酰基苯基)丙烯酰胺，其结构式如下：

Belinostat存在一个不对称的双键结构，合成中可能会产生其顺式异构体，结构式如下：

Belinostat结构式为E型，其顺式异构体为Z型。为了严格控制药品质量，保证其临床用 药的安全有效，在建立Belinostat有关物质的检查方法的同时，需要高纯度的异构体Ⅱ作为杂 质对照。现有已报道的Belinostat的合成方法产生的异构体Ⅱ极少，且该异构体与Belinostat 采用传统纯化方法如重结晶和硅胶柱层析难以将其分开，因此制备得到纯度高符合杂质对照 品要求的异构体Ⅱ具有一定的难度。

发明内容

本发明提供了一种贝利司他顺式异构体的制备方法，该方法以3-苯基氨基磺酰基苯甲醛 为起始原料，经Wittig缩合反应，水解，氯化反应，羟胺缩合反应得到Belinostat和Belinostat 异构体混合物，经反相高效制备液相色谱法分离纯化，得到纯度99％以上的Belinostat异构体 Ⅱ，能够作为杂质对照品用于Belinostat有关物质的检查。

本发明提供的一种贝利司他顺式异构体的制备方法，其特征在于，按以下路线合成：

具体包含以下步骤：

1)化合物Ⅳ与Wittig试剂、碱试剂在极性质子溶剂中进行Wittig缩合反应，所述Wittig试 剂可选自乙氧甲酰基甲基三苯基氯化膦、乙氧甲酰基甲基三苯基溴化膦或乙氧甲酰基甲基三 苯基碘化膦，所述极性质子溶剂可选自甲醇、乙醇或异丙醇，所述碱试剂可选自甲醇钠、乙 醇钠、叔丁醇钾，反应完毕后在反应液中加碱水解后得到化合物Ⅴ，水解所用碱可选自氢氧 化锂，氢氧化钠，氢氧化钾；

2)化合物Ⅴ先进行氯化反应得到氯化产物化合物Ⅵ，所得反应液与盐酸羟胺在碱试剂存在下 反应得到belinostat和belinostat异构体混合物Ⅲ，所述氯化试剂可选自草酰氯、氯化亚砜或 磺酰氯，碱试剂可选自碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾；

3)将belinostat和belinostat异构体混合物Ⅲ采用反相高效制备液相色谱法分离纯化得到化合 物Ⅱbelinostat异构体。

其中，步骤1)Wittig试剂优选乙氧甲酰基甲基三苯基溴化膦；缩合反应所述极性质子 溶剂优选甲醇；碱试剂优选乙醇钠；Wittig试剂与化合物Ⅳ的摩尔比为1～3：1，优选1.5:1； 水解所用的碱优选氢氧化钠；氢氧化钠与化合物Ⅳ的摩尔比为2～5:1，优选3:1。