[发明专利]一种依诺肝素注射制剂及其工业化生产方法

说明书

本发明提供了一种依诺肝素注射制剂，它是由下述重量配比的原料制备而成：依诺肝素钠20份，支架剂1～2份。本发明还提供了所述依诺肝素钠注射制剂的工业化生产方法。本发明依诺肝素注射制剂的稳定性、临床安全性好，制备工艺简单、成本适宜，适用于工业化大生产。

技术领域

本发明涉及一种依诺肝素注射制剂及其工业化生产方法，属药物制剂领域。

背景技术

依诺肝素钠是一种低分子肝素的钠盐，系由猪小肠粘膜提取的肝素经苄基酯化后，碱降解获得的硫酸氨基葡聚糖片段的钠盐，为多糖混合物，平均分子量4500道尔顿左右。依诺肝素钠主要用作抗凝血剂用于预防和治疗深静脉血栓或肺栓塞，其用法为皮下注射。依诺肝素钠的主要作用机制是通过与抗凝血酶III及其复合物结合，加强对Xa因子和凝血酶(IIa因子)的抑制作用。与普通肝素相比，依诺肝素钠具有抗血栓作用强，出血危险小，生物利用度高，半衰期长和使用方便等优点，因此在临床上使用量远大于普通肝素。

依诺肝素钠分子结构中有不饱和半缩醛结构，该化合物在水溶液中对热和氧化剂极不稳定，导致依诺肝素钠注射液在放置过程中易发生变质，如pH显著降低、颜色发生显著变化、生物效价明显降低等质量问题。

专利CN102085178A和CN104013570A针对依诺肝素钠结构中的半缩醛结构对热和氧化剂极不稳定的问题，采用加入抗氧剂、氮气保护和调节制剂的pH值来提高制剂的稳定性，但上述方案在实际生产过程中并不能充分改善产品的稳定性，且实际操作繁琐，给生产带来不便。因此，寻找一种对热、氧稳定且适用于工业化大生产的依诺肝素钠注射剂具有十分重要的意义。

发明内容

本发明的技术方案是提供了一种依诺肝素注射制剂及其工业化生产方法。

本发明提供了一种依诺肝素注射制剂，它是由下述重量配比的原料制备而成：

依诺肝素钠20份，支架剂1～2份。

其中，所述的支架剂为葡萄糖、乳糖、甘露醇、蔗糖、羟乙基淀粉、山梨醇中的一种或两种以上的混合。

优选地，所述的支架剂为甘露醇。

优选地，本发明依诺肝素注射制剂是由下述重量配比的原料制备而成：

依诺肝素钠20份，甘露醇1份。

本发明还提供了所述注射制剂的工业化生产方法，包括下述步骤：

a.取注射用水，煮沸后存留于配料罐中，待温度降低至60℃以下时，加入处方量的依诺肝素钠和甘露醇，搅拌使充分溶解，pH控制在6.0-7.0；

b.再次加注射用水，搅拌30min，加入0.05％w/v药用炭，60℃以下吸附10min后，药液经0.45μm滤芯粗滤脱炭，过滤液转入稀配罐；其中，步骤a和步骤b中加入注射用水的质量比为4:1；

c.步骤b稀配罐中的的滤液经检查合格后以0.22μm滤膜精滤至储备罐进行灌装；

d.步骤c储备罐中的滤液经冷冻干燥后密封即得本发明依诺肝素钠注射制剂。

其中，所述的冷冻干燥步骤采用二次升温冻干，操作步骤如下：

(1)预冻阶段：冻干机隔板温度为-40℃～-55℃，保温3-8h，保温结束前0.5-2h停止对隔板制冷，控制真空度至5-30pa；

(2)一次干燥阶段：隔板升温至-25℃～-15℃时间为1.5-3h，保温1-3h，隔板升温至-5℃～-15℃时间为0.5-3h，保温2-5h，隔板升温至0℃-5℃时间为0.5-3h，保温1-4h；

(3)二次干燥阶段：隔板升温至10℃-20℃时间为0.5-1h，保温1h-3h，隔板升温至20-25℃，保温2h-4h，冻干结束时真空度为5-25pa。