[发明专利]盐酸决奈达隆关键中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及盐酸决奈达隆中关键中间体的制备方法，属于药物制备技术领域。

背景技术

盐酸决奈达隆(dronedaronehydrochloride),化学名为2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃盐酸盐，是由法国赛诺菲-安万特公司开发的极化抑制剂，2009年7月首次在美国上市，其化学结构式如下：

盐酸决奈达隆临床主要用于治疗心律失常。本品能有效降低心房纤颤或心房扑动患者心血管事件住院风险，适用于心房颤动和心房扑动患者的心律控制、维持窦性心律和减慢室性心律。决奈达隆与胺碘酮(amiodarone)都是苯并呋喃衍生物，有类似的电生理作用，是后者的替代更新药物，因为去掉了碘原子，以减少其碘源性的器官毒性；在苯并呋喃一侧增加了甲磺酰基，降低了亲脂性，以此缩短药物的半衰期，并减少药物的组织蓄积作用，因此既保持了胺碘酮的疗效，而没有胺碘酮的心外不良反应。其基本特性与胺碘酮类似，同时也具备一些新的特征。开发决奈达隆有良好的市场前景带来较好的经济效益和社会效益。

目前，国内外已公开的合成决奈达隆的中间体包括：

1、US5223510(同族专利EP0471609A1，FR266544)和WO03040120，US2012108828，P2428511，CN102659726,US2012108828，EP2428511及文献([J].中国医药工业杂志，2011,42(3)，161-164)以2-正丁基-5-硝基苯并呋喃为起始原料，与对甲氧基苯甲酰氯经过傅克酰化反应，脱甲基反应，缩合反应，催化加氢还原反应制得了5-氨基-2-正丁基-3-(4-(3-二丁胺基)丙氧基)苯甲酰基)硝基苯并呋喃，经金属还原剂PtO2(或钯/碳)和高压氢化反应制得5-氨基-2-正丁基-3-(4-(3-二丁胺基)丙氧基)苯甲酰基)氨基苯并呋喃，具体反应如下：

此反应用到的2-丁基-5-硝基苯并呋喃具有强致癌性，对操作人员伤害很大。硝基还原时用到了昂贵的贵金属还原催化剂成本较高，而且氢化后杂质较多，纯化很难。

2、美国专利US6828448，WO03040120A1，CN102666522等采用中间体2-丁基-5-氨基苯并呋喃与甲磺酰氯反应生成2-丁基-5-甲磺酰胺基苯并呋喃，然后与4-[3-二(丁氨基)丙氧基]苯甲酰氯进行付-克反应，得到决奈达隆。此方法改变了反应步骤的顺序，还原步骤及甲酰化是在合成开始时进行，具体反应如下：

此方法的缺陷是2-丁基-5-氨基苯并呋喃与甲磺酰氯反应生成的2-丁基-5-甲磺酰胺基苯并呋喃不容易纯化，操作复杂，而付-克反应对原料要求比较高，这样不可避免造成收率、纯度的降低；另外甲磺酰胺基上的氢与路易斯催化剂容易络合，因此需要更多的催化剂和溶剂，造成成本的提高和更多污染的产生；还有甲磺酰基上的活泼氢容易与4-[3-二(丁氨基)丙氧基]苯甲酰氯反应导致生成副产物进而增加纯化的难度，后处理繁琐，不适合工业化生产。

3、根据文献CN101993427报道，以2-正丁基-5-乙酰氨基苯并呋喃和4-(3-氯丙氧基)苯甲酰氯经付-克反应，与二正丁胺缩合得到2-正丁基-3-(4-(3-二正丁胺基丙氧基)苯甲酰基-5-乙酰氨基苯并呋喃，再经盐酸水解，与草酸成盐精制得到2-正丁基-3-(4-(3-二正丁胺基丙氧基)苯甲酰基-5-氨基苯并呋喃二草酸盐，合成路线如下:

该法使用了付-克酰基化反应，由于选择性较差导致制备过程中杂质较多，中间体需要过氧化铝色谱柱纯化，终产品较难纯化，不利于工业化生产。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的不足，提供了一种盐酸决奈达隆中间体的制备方法，该方法过程简单、反应选择性好、产品收率高，易于纯化，且所得产品在用于合成盐酸决奈达隆时可克服副产物的产生，减轻了后期纯化过程，降低了成本。