[发明专利]一种维格列汀的制备方法

权利要求书

1.一种维格列汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将3-氨基-1-金刚烷醇、缚酸剂、相转移催化剂加入到乙腈中，在60℃下缓慢滴加 (S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷至乙腈的溶液；

(2)保持在60℃的温度下反应6小时，过滤，滤液旋干，得到油状物A；

(3)将步骤(2)得到的油状物A加入300mL二氯甲烷，100mL水，萃取洗涤，有机相用饱和 食盐水洗涤后，干燥，过滤，旋干，得油状物B；

(4)将步骤(3)得到的油状物B进行真空干燥后得到浅黄色产品，即得。

2.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于所述缚酸剂为碳酸钾； 所述碳酸钾中加入10％摩尔比的碳酸铯。

3.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于所述相转移催化剂为 四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基碘化铵。

4.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于所述乙腈溶液还加入 有甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或甲醇。

5.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于制备所述3-氨基-1-金 刚烷醇的工艺，包括以下步骤：

(1)将酸A倒入三口瓶中，滴加水，磁力搅拌下分批加入盐酸金刚烷胺；然后降低反应液 温度为0-5℃；

(2)缓慢滴加酸B，滴加过程保持反应液温度为0-5℃；滴加完毕，保持温度反应2h，然后 升高温度至20℃，继续反应12h；

(3)反应完毕，冰水浴下，加入碱液调节pH≥12；滤除不溶物，滤液浓缩；

(4)将步骤(3)浓缩后的滤液置于甲苯中回流1.5h，取上清液析晶，抽滤，滤饼干燥后即 得。

6.根据权利要求5所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于所述酸A和酸B的组合 为：浓硫酸和发烟硝酸、浓硝酸和发烟硫酸、硫酸和硝酸、发烟硫酸和发烟硝酸。

7.根据权利要求5所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中加入的 碱液为氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液、碳酸钾溶液或碳酸钠溶液。

8.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于制备维格列汀中间体 (S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷的工艺，包括以下步骤：(1)将L-脯氨酰胺、缚酸剂、加 入到溶剂体系中，控制温度在0-15℃并搅拌，缓慢滴加氯乙酰氯；

(2)滴加完毕后，恢复至室温，并持续搅拌；待TLC点板反应完全后，抽滤，得滤液；

(3)滤液在0-15℃的温度条件下搅拌，同时滴加脱水剂；滴加完毕后在25℃下持续搅 拌；

(4)待TLC点板反应完全后，旋干，然后加入乙酸乙酯，继续旋蒸带出多余的脱水剂；如 此反复多次，将残留物溶于乙酸乙酯，用碳酸钠溶液调节pH值为8，有机相用饱和食盐水洗 涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到油状物；

(5)油状物静置过夜，固化后得到浅褐色固体，即为(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯 烷粗品。

9.根据权利要求8所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中的溶剂 体系为乙腈、乙腈和甲苯组合、乙腈和DMF组合或乙腈和THF组合。

10.根据权利要求8所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于所述缚酸剂为碳酸 钾、碳酸钠或碳酸铯。