[发明专利]一种维格列汀的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药技术领域，特别是涉及一种维格列汀的制备方法。

背景技术

糖尿病是由遗传和环境因素共同作用引发的代谢综合症，会引起人体胰岛素绝对 和相对分泌不足，造成体内糖，蛋白质，脂肪等代谢紊乱，是一种对人类健康危害很大的慢 性疾病。

维格列汀(英语：Vildagliptin)，商品名为佳维乐，是一种具有选择性、竞争性、可 逆的DPP-4(二肽基肽酶-4)抑制剂类口服抗糖尿病药，用来治疗II型糖尿病。是唯一一种无 论在高血糖或低血糖时都可以抑制胰高血糖素的物质。

2007年9月28日，诺华公司的维格列汀(vildagliptin，商品名：Galvus)获得欧盟 委员会批准，在27个欧盟国家及挪威和爱尔兰上市。

2011年批准在中国进口维格列汀片剂以及维格列汀和二甲双胍的复方制剂。 Galvus是同类型药物中唯一一种能够与二甲双胍，噻唑二烷酮等降糖药联合使用的药物。

维格列汀是Novartis的研究员DdwinB.Villhauer在1998年研究金刚烷衍生物时 发现的。维格列汀的化学名为(S)-1-[[(3-羟基-1-金刚烷胺)氨基]乙酰基]四氢吡咯烷-2- 甲腈，分子式C17H25N3O2，相对分子质量为303.4。

维格列汀的化学结构中含有一个手型碳原子，其合成研究工作的重点在于骨架的 构建和手型碳原子的引入。根据逆向合成理论，可将维格列汀分为两个片段来合成：(S)-1- (2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷(化合物1)和3-氨基-1-金刚烷醇(化合物2)，反应式如下：

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，而提供一种高收率的维格列汀 的制备方法。

为实现本发明的目的所采用的技术方案是：一种维格列汀的制备方法，其特征在 于，包括以下步骤：

(1)将3-氨基-1-金刚烷醇、缚酸剂、相转移催化剂加入到乙腈中，在60℃下缓慢滴 加(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷至乙腈的溶液；

(2)保持在60℃的温度下反应6小时，过滤，滤液旋干，得到油状物A；

(3)将步骤(2)得到的油状物A加入300mL二氯甲烷，100mL水，萃取洗涤，有机相用 饱和食盐水洗涤后，干燥，过滤，旋干，得油状物B；

(4)将步骤(3)得到的油状物B进行真空干燥后得到浅黄色产品，即得。

优选的，所述缚酸剂为碳酸钾。

所述碳酸钾中加入10％摩尔比的碳酸铯，以提高缚酸剂的活性。

优选的，所述相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基碘化铵。

优选的，所述乙腈溶液还加入有甲苯、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)或甲 醇。

上述维格列汀的制备方法的特点是：使用乙腈作为主要溶剂，碳酸钾和碘盐为主 的非均相体系，将(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷和3-氨基-1-金刚烷醇两个关键片段 偶联，制备维格列汀，中间体转化率和收率均优于现有技术；上述维格列汀的制备方法使用 碘离子的盐，活化反应物结构中的氯，而且选加相转移催化剂促进非均相反应的效果。

上述维格列汀制备方法的发明原理是使用碳酸钾作为缚酸剂(可选加0.1摩尔比 的碳酸铯，以提高缚酸剂活性)；使用KI或NaI作为活化剂；选加四丁基氯化铵/四丁基溴化 铵/四丁基碘化铵作为相转移催化剂。优选条件是使用碳酸钾+四丁基碘化铵体系，此时四 丁基碘化铵不仅作为相转移催化剂，还提供碘离子作为活化剂。上述维格列汀制备方法的 溶剂体系经过筛选，可选用乙腈体系、乙腈+甲苯体系、乙腈+THF体系、乙腈+DMF体系或乙腈 +甲醇体系，优选是使用乙腈体系。

本发明还提供了一种制备维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烷醇的工艺，其特征在 于包括以下步骤：

(1)将酸A倒入三口瓶中，滴加水，磁力搅拌下分批加入盐酸金刚烷胺；然后降低反 应液温度为0-5℃；

(2)缓慢滴加酸B，滴加过程保持反应液温度为0-5℃；滴加完毕，保持温度反应2h， 然后升高温度至20℃，继续反应12h；

(3)反应完毕，冰水浴下，加入碱液调节pH≥12；滤除不溶物，滤液浓缩；

(4)将步骤(3)浓缩后的滤液置于甲苯中回流1.5h，取上清液析晶，抽滤，滤饼干燥 后即得。