[发明专利]一种吡嗪并羟基吡咯烷酮类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于一种化学药物中间体的制备方法，具体涉及抗失眠药右佐匹克隆的中间体吡嗪并羟基吡咯烷酮类化合物，化学名为6-(5-氯-2-吡啶基)-6,7-二氢-7-羟基-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮的制备方法，属于医药领域。

背景技术

佐匹克隆(Zopiclone)化学名为6-(5-氯吡啶-2-基)-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰氧基]-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮，是由法国Rhone-PoulencRorer公司于1987年首次开发上市的第三代镇静催眠药，用于治疗睡眠紊乱。该药克服了第一代(巴比妥类)和第二代(苯二氮卓类)镇静催眠药的缺点，在体内半衰期仅为5小时，睡前服用，次晨很少产生“宿醉现象”，不影响次晨的精神活动和动作的机敏度，且因使用剂量小，重复使用不致积累，安全性较高。

右佐匹克隆(Eszopiclone)化学名为(+)-6-(5-氯吡啶-2-基)-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰氧基]-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮，是由美国Sepracor公司开发的快速短效非苯二氮卓类镇静催眠药，为佐匹克隆的右旋单一异构体。2004年12月FDA批准右佐匹克隆上市。该药是第一个获准长期使用的失眠症治疗药物，是首个可长期用于改善起始睡眠和维持睡眠质量的药物。

目前大部分右佐匹克隆均是通过以下方法制得：6-(5-氯-2-吡啶基)-6,7-二氢-7-羟基-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮经缩合反应得到佐匹克隆，后者再经手性拆分得到右佐匹克隆是制备右佐匹克隆的常用方法之一。

在Rhone-PoulencRorer公司的佐匹克隆合成路线(US3862149)中，向6-(5-氯-2-吡啶基)-5,7-二氧代-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪的水和二氧六环混合溶液中以固体方式加入硼氢化钾还原得到中间体6-(5-氯-2-吡啶基)-6,7-二氢-7-羟基-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮，收率为63.7％。任健等[中国药物化学杂志，20(4)，259-263]采用相似方法制备得到6-(5-氯-2-吡啶基)-6,7-二氢-7-羟基-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮，收率60％。

CN101058582利用酰氧基硼氢化钾/钠对6-(5-氯-2-吡啶基)-5,7-二氧-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪进行区域选择性还原得到佐匹克隆中间体6-(5-氯-2-吡啶基)-6,7-二氢-7-羟基-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮。在该方法中，需首先通过硼氢化钾/钠与冰醋酸等有机酸反应得到酰氧基硼氢化钾/钠后再对反应底物进行还原。而在制备酰氧基硼氢化钾/钠过程中依然采用向反应体系中分批添加硼氢化钾/钠固体的加料方式。通过该方法制备6-(5-氯-2-吡啶基)-6,7-二氢-7-羟基-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮的收率为92％。

在上述方法中，均采用向反应体系中分批添加硼氢化钾/钠固体的加料方式。由于此种加料方式难以控制加料速度和每次的加料量，因此极易由于加料过快或单次加料量过大而引发剧烈反应，瞬时释放出大量氢气，存在极大安全隐患。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种吡嗪并羟基吡咯烷酮类化合物的制备方法。

本发明的技术方案概述如下：

一种吡嗪并羟基吡咯烷酮类化合物(I)的制备方法，包括如下步骤：

(1)用无机碱调节水的pH＞7得无机碱水溶液，或用无机碱调节含水有机溶剂的pH＞7得无机碱含水有机溶剂溶液，溶解硼氢化钾或硼氢化钠，得到浓度为20-200g/L的硼氢化钾溶液或浓度为20-200g/L的硼氢化钠溶液；所述含水有机溶剂由体积比为1：0.1～10的第一种有机溶剂和水组成；

(2)在容器中，将原料(II)溶于溶剂中得到原料(II)溶液，控制反应温度为11℃-15℃，加入硼氢化钾溶液或硼氢化钠溶液，反应，得到一种吡嗪并羟基吡咯烷酮类化合物(I)；

反应式如下：

产物(I)化学名为：6-(5-氯-2-吡啶基)-6,7-二氢-7-羟基-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮；

原料(II)的化学名为：6-(5-氯-2-吡啶基)-5,7-二氧-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪。

步骤(1)的pH优选9‐13。

无机碱优选为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸钠中至少一种。

第一种有机溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和丙酮至少一种。