[发明专利]具有水溶性和抗癌活性的1,4‑二羟基蒽醌双苄基季铵盐

说明书

技术领域

本发明属于季铵盐类抗癌药物的制备领域，具体涉及一种具有水溶性和抗癌活性的1,4-二羟基蒽醌双苄基季铵盐及其制备。

背景技术

季铵盐类抗癌药物具有靶向癌细胞线粒体的功能，因为癌细胞的线粒体膜电位普遍高于正常细胞，所以带正电荷的季铵盐类抗癌药物容易富集于癌细胞的线粒体基质。线粒体是执行凋亡程序的主要细胞器，但线粒体的内膜脂溶性较强，水溶性强的药物通常难以穿过线粒体内膜发挥诱导癌细胞凋亡功能。药物分子因为增强了水溶性而失去抗癌活性的例子比比皆是。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有水溶性和抗癌活性的1,4-二羟基蒽醌双苄基季铵盐及其制备方法。本发明在含有长碳链季铵盐的分子中再引入一个具有很强水溶性的短碳链季铵盐，得到双季铵盐。其中短碳链季铵盐发挥亲水功能，长碳链季铵盐发挥携带蒽醌穿过线粒体内膜的功能，使得该双季铵盐在保持水溶性的同时，能够顺利穿越癌细胞线粒体内膜进入基质，从而保持较好的抑制癌细胞活性的能力。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种具有水溶性和抗癌活性的1,4-二羟基蒽醌双苄基季铵盐，其分子结构式为：

。

一种制备如上所述具有水溶性和抗癌活性的1,4-二羟基蒽醌双苄基季铵盐的方法：先制得蒽醌二苄溴：，再制得蒽醌苄溴季铵盐：，最后制得1,4-二羟基蒽醌双苄基季铵盐：。

所述具有水溶性和抗癌活性的1,4-二羟基蒽醌双苄基季铵盐的制备方法，具体步骤为：

1）蒽醌二苄溴的合成：先将1,4-二羟基蒽醌和对二苄溴反应制得蒽醌二苄溴；

2）蒽醌苄溴季铵盐的合成：将蒽醌二苄溴与甲基二正辛基叔胺反应制得蒽醌苄溴季铵盐；

3）羟基蒽醌双季铵盐的合成：将蒽醌苄溴季铵盐与三乙醇胺反应制得1,4-二羟基蒽醌双季铵盐。

更具体的，该制备方法的具体步骤为：

1）将对二苄溴置于三口瓶中，加入丙酮，使其溶解；将1,4-二羟基蒽醌和K₂CO₃在锥形瓶中振摇并水浴加热溶解，溶解后转入恒压滴液漏斗，将恒压滴液漏斗内液体缓慢滴入三口瓶，回流反应24 h后得黄色澄清液体，倒入水中室温搅拌1 h，抽滤得橙红色固体；固体用CH₂Cl₂溶解后进行硅胶柱层析纯化，得蒽醌二苄溴；

2）将蒽醌二苄溴用CHCl₃溶解，控制反应温度40 ℃，加入与蒽醌二苄溴等摩尔量的甲基二正辛基叔胺，反应2 h后得黄色液体；将液体旋干后用硅胶柱层析进行梯度洗脱，制得蒽醌苄溴季铵盐；梯度洗脱的洗脱剂CH₂Cl₂:CH₃CH₂OH 从 40:1→25:1 (v/v)梯度变化；

3）在三口瓶中将蒽醌苄溴季铵盐溶于氯仿，将三乙醇胺溶于氯仿后装入恒压滴液漏斗，缓慢将三乙醇胺溶液滴入三口瓶中，回流下搅拌反应6 h；反应结束后旋蒸除去溶剂，固体用硅胶柱进行梯度洗脱，制得羟基蒽醌双季铵盐；洗脱顺序为CH₂Cl₂→CH₂Cl₂/EtOH: 40:1(v/v)→25:1→20:1→15:1。

一种如上所述具有水溶性和抗癌活性的1,4-二羟基蒽醌双苄基季铵盐在制备抑制癌细胞药物中的应用，所述癌细胞包括白血病细胞HL60和K562和胃癌细胞SGC7901。

本发明的显著优点在于：

本发明所制得的1,4-二羟基蒽醌双苄基季铵盐合成步骤相对简单，对多种癌细胞具有良好的抑制作用。而且该化合物具有水溶性，容易在体内转运，可以做成针剂注射使用。而且亲脂性阳离子药物毒性较小，开发为抗癌药物的前景光明，具有很高应用价值。

附图说明

图1 是1,4-二羟基蒽醌双苄基季铵盐的合成路线图；

图2是分光光度法测试1,4-二羟基蒽醌双季铵盐的水溶性结果。

具体实施方式

为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。

实施例1

1）蒽醌二苄溴的合成