[发明专利]一种抗痛风药非布司他的合成方法

权利要求书

1.一种抗痛风药非布司他的合成方法，其特征在于：以对羟基苯甲酸乙酯为原料，通过Duff反应引入醛基，经Williamson醚化、氰化、水解氨化、硫化、环合、再经水解反应即得到化合物1非布司他；合成路线如下：

按质量比4-5:1的比例，将65-75wt％的多聚磷酸与对羟基苯甲酸乙酯混合，搅拌过程中分批加入乌洛托品，升温到75-85℃，同温反应3-5h，待反应结束后，反应液依次用过量的水，乙酸乙酯反复萃取，收集的有机相用过量的饱和食盐水洗2-3次后有机相浓缩，固体40-60℃烘干得3-甲酰基-4-羟基苯甲酸乙酯(化合物2)；

搅拌条件下，按质量体积比1：6-10的比例将3-甲酰基-4-羟基苯甲酸乙酯溶解在DMF中，向体系中加入碳酸钾和碘化钾；避光下，将溴代异丁烷：DMF的体积比1:1-2的比例混合得混合液，而后将混合液滴入到上述反应体系中，滴加完毕后70-85℃反应5-7h，反应结束后趁热过滤，滤液降温到-5-5℃析晶5-7h，析晶后过滤，滤饼40-60℃烘干得3-甲酰基-4-异丁氧基苯甲酸乙酯(化合物3)；

在搅拌条件下，按质量比1：8-11的比例将3-甲酰基-4-异丁氧基苯甲酸乙酯加入到甲酸中，向反应体系中加入盐酸羟胺和甲酸钠，升温到90-105℃，回流反应3-5h，反应完毕后，加入过量的水使反应体系降温到-5-5℃，有固体析出，过滤，滤饼40-60℃烘干得3-氰基-4-异丁氧基苯甲酸乙酯(化合物4)；

在搅拌条件下，将3-氰基-4-异丁氧基苯甲酸乙酯加入到过量的乙醇中，再加入氢氧化钠水溶液，升温到40-60℃，反应2-5h，反应完毕后减压蒸除乙醇，调节体系pH＝5-7，析出固体，过滤得3-氰基-4-异丁氧基苯甲酸；将3-氰基-4-异丁氧基苯甲酸溶于过量的二氯甲烷中，再加DMF，滴加二氯亚砜，而后反应1-3h，反应后加入过量的THF，加入后降温到-5-5℃，再滴加过量的25-28％的氨水，同温反应1-3h后蒸除THF，析出固体，过滤，滤饼40-60℃烘干得3-氰基-4-异丁氧基苯甲酰胺(化合物5)；

在搅拌条件下，将3-氰基-4-异丁氧基苯甲酰胺加入到过量的THF中，加入Lawesson试剂，氮气保护下升温到60-70℃，反应5-8h，反应完毕，蒸馏处理，而后再于搅拌条件下依次经过量的NaHCO₃饱和溶液，二氯甲烷反复萃取，合并萃取所得的有机相，有机相用过量的饱和食盐水洗涤，洗涤后有机相浓缩得3-氰基-4-异丁氧基硫代苯甲酰胺(化合物6)；

将3-氰基-4-异丁氧基硫代苯甲酰胺加入到过量的乙醇中，在搅拌条件下加入2-氯乙酰乙酸乙酯，而后升温使反应体系的温度到75-85℃，反应2-5h，反应完毕后蒸馏处理，而后降温到-5-5℃，析出固体，过滤，滤饼40-60℃烘干得2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(化合物7)；

搅拌条件下将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯溶解到乙醇与THF中的混合溶剂中，溶解后滴加NaOH水溶液，滴加完毕升温到40-60℃，反应2-4h，而后调节反应液pH＝5，使体系中固体析出，过滤，滤饼用过量的95％乙醇重结晶，得2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(化合物1)。

2.按权利要求1所述的抗痛风药非布司他的合成方法，其特征在于：所述多聚磷酸预先用水稀释，待体系降到20-25℃使用，以免反应剧烈放热发生危险。

3.按权利要求1所述抗痛风药非布司他的合成方法，其特征在于：所述滴加速度为80-100mL/h。