[发明专利]一种抗痛风药非布司他的合成方法

说明书

本发明涉及抗痛风药的合成，具体涉及一种抗痛风药非布司他的合成方法。以对羟基苯甲酸乙酯为原料，通过Duff反应引入醛基，在经Williamson醚化、氰化、水解氨化、硫化、环合、再经水解反应即得到化合物1非布司他；本发明的合成方法具有避免使用剧毒物质，工艺简单，路线成本较低，适合工业生产的优点。

技术领域

本发明涉及抗痛风药的合成，具体涉及一种抗痛风药非布司他的合成方法。

背景技术

非布司他是一种抗痛风药，其作用机制是药物分子占据黄嘌呤氧化酶(XO)的疏水空腔，抑制了酶的催化活性，减少了嘌呤向尿酸的转化，从而达到治疗痛风的目的。此外，非布司他是一种非嘌呤类化合物，对XO具有较高的选择性，不会作用于嘌呤和嘧啶代谢途径中相关的酶而产生相应的核苷类代谢物，因此不会影响嘌呤与嘧啶的正常代谢，有较高的安全性，市场应用前景广阔。

非布司他(Febuxostat)，化学名为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸，分子式为C₁₆H₁₆N₂O₃S，分子量为316.37，其化学结构是如下所示：

目前有关非布司他的文献报道较多，具有代表性的文献是：

(1)Kondo S,Fukushima H,Hasegawa M,et al.2-Arylthiazole derivative andpharma-ceutical composition containing the same:WO,9209279[P].1992-06-11(CA1993,118:38915)

(2)漆又毛，揭清，张冯敏。抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物及制备方法和用途，中国.10138664[P].2009-03-18(CA2009,150:423167)。

(3)Minoshima T,Hiramatsu T.Preparation of 2-(3-cyanophenyl)thiazolesas pharmac-euticals for treatment of gout and hyperuricemia:JP,10139770[J].1998-05-26.(CA 1998,129:54365)。

以上是比较经典的合成目标化合物非布司他的路线，但都存在以下缺点：

(1)合成过程中使用剧毒物质KCN，对操作人员和环境构成严重威胁。

(2)起始原料和中间体用到的部分试剂价格较高，且收率较低，所以整条路线成本比较高。

整体来说，目前非布司他的合成方法存在环境污染严重，成本较高，不适合工业生产的缺点。

发明内容

本发明目的在于提供一种抗痛风药非布司他的合成方法。

为实现上述目的，本发明采用技术方案为：

一种抗痛风药非布司他的合成方法，以对羟基苯甲酸乙酯为原料，通过Duff反应引入醛基，经Williamson醚化、氰化、水解氨化、硫化、环合、再经水解反应即得到化合物1非布司他；合成路线如下：