[发明专利]对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法。

背景技术

对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯不仅可以用于除草剂和杀菌剂，还是合成核苷类抗病毒药 物替诺福韦酯和阿德福韦酯的重要中间体，文献报道的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成 工艺，反应条件复杂，产物纯化不彻底。

目前，对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成路线比较单一，以甲苯为溶剂，在三乙胺的 催化下，亚磷酸二乙酯和多聚甲醛发生加成反应，再发生分子内重排得到羟甲基膦酸二乙酯， 在反应液中直接加入对甲苯磺酰氯发生对甲苯磺酰化反应，用三乙胺(缚酸剂)中和反应生 成的盐酸，得对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。该工艺制得的产品纯度低，收率低。

王世潇等采用甲苯作溶剂，三乙胺作催化剂，亚磷酸二乙酯与多聚甲醛反应5h，得到羟 甲基膦酸二乙酯，反应时间长，可能发生的副反应较多；然后进行对甲苯磺酰化，采取低温 滴加三乙胺的方式，最终反应20h，时间较长，且产品纯度低，又采取硅胶柱层析方法提纯， 不仅消耗时间长，不够环保，需要经常更换柱体填料，操作麻烦，成本较高。

蔡霞等采用甲苯作溶剂，三乙胺作催化剂，亚磷酸二乙酯与多聚甲醛反应4h，得到羟甲 基膦酸二乙酯，直接进行对甲苯磺酰化得到对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，经过水洗、碳酸 钠水溶液洗，共洗4次，得到产品纯度仍然很低，且产品后处理工序多，需要经过多次洗脱， 增加了废水量，并且收率低，成本高。

吴小峰等采用亚磷酸二乙酯和多聚甲醛的水溶液反应2～4h，再用二氯甲烷萃取，蒸馏 后得羟甲基膦酸二乙酯，然后进行对甲苯磺酰化。此方法很难避免羟甲基膦酸二乙酯的水分 超标，将会吃掉很大一部分对甲苯磺酰氯，增加成本，且在最终产品中多产生一些杂质。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方 法，反应时间短，能耗低，产品后处理简单，收率高，纯度高。

本发明所述的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，包括如下步骤：

(1)羟甲基膦酸二乙酯的合成：向反应器中依次加入亚磷酸二乙酯、溶剂、催化剂、多 聚甲醛，升温反应，反应完毕，过滤，蒸馏除去溶剂，余下物为羟甲基膦酸二乙酯；

(2)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成：将步骤(1)制得的羟甲基膦酸二乙酯降温， 加入二氯甲烷和对甲苯磺酰氯后，滴加缚酸剂，滴完后继续搅拌1.5～2.5h，再升温反应，反 应完毕，经萃取、水洗、蒸馏，余下物质即为粗产物，提纯得对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯 产品。

其中：

步骤(1)中，所述的溶剂为甲苯、异丙醇、二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺中的一种， 优选为异丙醇。

步骤(1)中，亚磷酸二乙酯与多聚甲醛的质量比为138：34.5～37.5。多聚甲醛优选天 津市大茂化学试剂厂产品。

步骤(1)中，所述的催化剂为碳酸钾、碳酸钠或三乙胺中的一种，优选为碳酸钾。

步骤(1)中，所述的升温为升温至80～89℃。

步骤(2)中，所述的降温为降温至-1～1℃。

步骤(2)中，所述的缚酸剂为三乙胺，采用三乙胺能够缩短反应时间。

所述的亚磷酸二乙酯、对甲苯磺酰氯与缚酸剂的摩尔比为1.0：0.9：1.15～1.25。

步骤(2)中，所述的升温为升温至25～30℃。

步骤(2)中，所述的提纯为采用分子蒸馏进行提纯。

所述的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，反应式如下：

步骤(1)：

步骤(2)：

其中，TsCl为

综上所述，本发明的有益效果如下：

(1)本发明所述的溶剂与催化剂复配作用能够缩短反应时间，蒸馏出的溶剂能够回收套 用，节约能耗。

(2)本发明采用二氯甲烷作为对甲苯磺酰化的溶剂，减少了后处理工序，提高了收率， 收率能够达到80％以上；采用分子蒸馏提纯，得到的产品纯度高，达99％以上。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明。

实施例1

所述的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法，包括如下步骤：