[发明专利]一种西尼地平的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体而言，涉及一种西尼地平的制备方法。

背景技术

西尼地平(cilnidipine),化学名为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-2-甲氧基乙酯(E)-肉桂酯,属于1,4-二氢吡啶类钙拮抗剂,由日本富士株式会社研制开发,并于1995年12月在日本首次上市。西尼地平是第3代双通道二氢吡啶类钙通道阻滞剂,除具备大多数钙通道阻滞剂L通道阻滞作用外，还作用于周围神经的N通道。不会引起降压后心率增快及压力感受器对急性冷刺激的升压反应，从而成为具有独特药理作用的新型钙通道阻滞剂。西尼地平因是兼具有L型和N型钙通道阻滞作用的新型钙拮抗剂。它不仅可以有效地降低血压,还可以有效预防反射性交感神经兴奋,和该药的其他有益作用一起,对减轻高血压的靶器官损害有一定作用。临床主要用于轻、中度高血压的治疗,疗效优于硝苯地平、尼莫地平等药物。

国内业界人士对西尼地平的合成进行了大量的研究。目前比较优秀的用于合成西尼地平的方法是以2-(3-硝基苯叉基)乙酰乙酸甲氧基乙酯和3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯为合成中间体。其中，主要有干法和湿法两种工艺，干法即在不加入溶剂的情况下对上述两种物料进行加热搅拌，得到成品西尼地平的收率为80.1％；湿法使用无水乙醇作为溶剂回流搅拌上述两种物料，得到成品西尼地平的收率为78.8％。

以上两种方法，在文献报道中仅记载了基本工艺过程和极少数产品性能数据，并且得到的成品西尼地平纯度并不十分优秀，单杂和总杂均较高，因此需要对工艺进行改进。

有鉴于此，提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种西尼地平的制备方法，所述的方法使用无机催化剂催化反应，反应进行的快速彻底，并且，通过合理的工艺参数设计，本发明制得的西尼地平产率高，纯度好。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

本发明涉及一种西尼地平的制备方法，所述方法以2-(3-硝基苯叉基)乙酰乙酸甲氧基乙酯和3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯作为反应原料，在浓盐酸的催化下进行反应得到西尼地平。

优选地，所述方法具体步骤如下：

1)向反应器内加入溶剂、2-(3-硝基苯叉基)乙酰乙酸甲氧基乙酯和3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯，升温回流；

2)向所述步骤1)中得到的反应体系内加入浓盐酸，继续回流；

3)避光冷却、析晶、过滤，得到西尼地平粗品，重结晶得到西尼地平成品。

本发明在2-(3-硝基苯叉基)乙酰乙酸甲氧基乙酯和3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯的反应过程中，加入化工领域十分常见且成本低廉的浓盐酸作为催化剂催化反应。

上述两种物料在反应过程中，反应体系由无色变成深棕色，此时体系温度高，体系中生成产品的中间态分子结构和最终分子结构的物质分布均一，反应体系呈胶体状，不利于反应往正的反应方向进行。因此，为了使中间态分子结构往最终分子结构转化，只能延长时间，但效果较差，收率不高。

本方法在反应过程中加入盐酸，使胶体体系失去平衡，因此，当胶体体系被破坏后，最终产品会从反应液体中析晶，而非转化成中间态物质。

此外，盐酸还可以为本发明的反应提供酸性条件，本身也有利于该反应的发生。本发明以盐酸为催化剂的合成方法，合成时间短，产率高，粗品品质好，具有金属光泽。该方法对精制要求低，产品易于精制。一次精制品的杂质特性表现为：种类很少、含量极低。一次精制品的品质很好，符合药用标准。

优选地，所述步骤1)中，所加入的2-(3-硝基苯叉基)乙酰乙酸甲氧基乙酯和3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯的摩尔比为0.8-1.2:1，优选1:1。

采用上述比例进行投料可以确保反应快速顺利地反应，尤其优选使用1:1的物料比进行投料，既起到了节约反应成本的作用，又可以避免由于投料中单一物料过量而造成纯化时的不便。

优选地，所述步骤1)中的溶剂是极性溶剂，优选醇类溶剂。

优选地，所述醇类溶剂是含有1-4个碳的醇类溶剂，优选乙醇。

选用极性溶剂，如醚类和醇类溶剂，可以很好地溶解本发明反应的两个物料，并且加入浓盐酸时，可以与其中含有的水进行较好地互溶。

优选地，所述步骤1)中的搅拌在回流条件下进行，搅拌时间为0.5-2小时，优选1小时。

优选地，所述步骤2)中浓盐酸的加入量为每摩尔3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯加入15-25ml浓盐酸，所述浓盐酸的质量浓度不低于35％。