[发明专利]一种富马酸泰诺福韦酯中间体杂质的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于本发明属于药物合成领域，具体涉及一种富马酸泰诺福韦酯中间体杂质1-[(9-((R)-2-羟基丙基)-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-丙醇的合成方法。

背景技术

(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤是合成富马酸泰诺福韦酯的中间体，广泛应用于抗病毒药物的生产。

(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤一般采用如下合成方法得到：

目前有相关文献报道通过腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯在碱催化条件下合成的(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤中含有异构体杂质1-氨基腺嘌呤-2-丙醇(Process improvements for the manufacture of tenofovir disoproxil fumarate at commercial scale,Oganic process research&development,2010,14,194-120)，反应过程如下：

另外，除了上述杂质外，不管是外购的标准样，还是采用上述方法进行自行制备得到的(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤中，均含有另外一个未知杂质。如图1所示为购于上海卓锐化工有限公司批号：20141028的标准样的HPLC附图，其中18.371min处出峰的即为该未知杂质的杂质峰，15.504min出锋为(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的产品峰。

在国内注册药物过程中，需要确认该未知杂质的结构以及其在最终产品中残留数据等，以保证最终药物的安全性。

经过申请人的大量分析工作，得知该未知杂质可能为1-[(9-((R)-2-羟基丙基)-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-丙醇，其结构如下：

通过对中间体(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤经制备色谱分离后样品分析得出，上述杂质可能由(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与过量的R-碳酸丙烯酯继续反应得到，反应过程如下：

目前没有相关文献对该结构有过描述，对于此杂质的合成、分离与表征亦没有相关的文献和专利文献报道。

发明内容

本发明提供了一种合成1-[(9-((R)-2-羟基丙基)-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-丙醇的方法，该方法是以1-氨基腺嘌呤-2-丙醇和R-碳酸丙烯酯为原料，在缚酸剂存在下烷基化得到1-[(9-((R)-2-羟基丙基)-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-丙醇。

一种富马酸泰诺福韦酯中间体杂质的合成方法，包括：1-氨基腺嘌呤-2-丙醇与R-碳酸丙烯酯在缚酸剂存在下，进行反应，得到1-[(9-((R)-2-羟基丙基)-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-丙醇体系液，后处理得到1-[(9-((R)-2-羟基丙基)-9H-嘌呤-6-基)氨基]-2-丙醇体。

上述反应的反应过程如下式所示：

上述制备方法中，可在反应溶剂中进行，所述反应溶剂优选为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；进一步优选为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮纯溶剂。

上述制备方法中，所述缚酸剂优选为氢氧化钠、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基吡啶等碱中的一种或多种。进一步优选为氢氧化钠、三乙胺、吡啶。

上述制备方法中，所述的反应溶剂与1-氨基腺嘌呤-2-丙醇的重量比优选为2.5～10：1，进一步优选为4～10：1，更进一步优选为4～6：1；所述的R-碳酸丙烯酯与1-氨基腺嘌呤-2-丙醇的摩尔比优选为1～2：1，进一步优选为1.2～1.6：1；所述缚酸剂与1-氨基腺嘌呤-2-丙醇的摩尔比优选为1～2：1，进一步优选为1.4～1.8：1。选用上述投料比，保证反应完全进行的同时，降低了后处理难度，节约了试剂消耗量，降低了制备成本。

上述制备方法中，加料完毕后保温温度优选为100℃～150℃，进一步优选为120℃～140℃，时间优选为6～10小时。

所述的1-氨基腺嘌呤-2-丙醇可有下述方法制备得到：在反应溶剂中，先以6-氯嘌呤和异丙醇胺为原料，在缚酸剂存在下烷基化得到1-氨基腺嘌呤-2-丙醇。反应溶剂优选为乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃中的一种或多种；进一步优选为乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃纯溶剂。

上述反应的反应过程如下式所示：