[发明专利]一种氨甲苯酸药物中间体4-溴苯乙酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氨甲苯酸药物中间体4-溴苯乙酮的合成方法。

背景技术

氨甲苯酸能抑制纤维蛋白溶酶原的激活因子，使纤维蛋白溶酶原不能激活为纤维蛋白溶酶，从而抑制纤维 蛋白的溶解，产生止血作用。作用机制与氨基己酸相同，但其作用较之强4-5倍。氨甲苯酸为促凝血药。 血循环中存在各种纤溶酶(原)的天然拮抗物，如抗纤溶酶素等。正常情况下，血液中抗纤溶物质活性比 纤溶物质活性高很多倍，所以不致发生纤溶性出血。但这些拮抗物不能阻滞已吸附在纤维蛋白网上的激活 物(如尿激酶等)所激活而形成纤溶酶。纤溶酶是一种肽链内切酶，在中性环境中能裂解纤维蛋白(原) 的精氨酸和赖氨酸肽链，形成纤维蛋白降解产物，并引起凝血块溶解出血。纤溶酶原通过其分子结构中的 赖氨酸结合部位而特异性地吸附在纤维蛋白上，赖氨酸则可以竞争性地阻抑这种吸附作用，减少纤溶酶原 的吸附率，从而减少纤溶酶原的激活程度，以减少出血。氨甲苯酸的立体构型与赖氨酸(1，5-二氨基己 酸)相似，能竞争性阻抑纤溶酶原吸附在纤维蛋白网上，从而防止其激活，保护纤维蛋白不被纤溶酶降解 而达到止血作用。4-溴苯乙酮作为氨甲苯酸药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减 少副产物含量具有重要经济意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氨甲苯酸药物中间体4-溴苯乙酮的合成方法，包括如下步骤：

(i)在反应容器中加入溴苯0.31mol,三氯乙烯溶液230ml,溴化亚铜1.12—1.14mol,控制搅拌速度 130—160rpm,加热溶液至80--85℃，缓慢加入4'-甲基乙酰乙酰苯胺0.41—0.43mol,加完后回流3—4h, 蒸出三氯乙烯，将反应液倒入到碳酸钾溶液中，降低溶液温度至2--5℃，用三乙胺溶液提取3—6次， 三乙胺层依次用碳酸氢钾溶液、溴化钾溶液、脱水剂脱水、蒸去三乙胺后减压蒸馏，收集110--115℃的 馏分，得浅黄色液体，降低温度至6—9℃，固化，得4-溴苯乙酮；其中，步骤(i)所述的三氯乙烯溶 液的质量分数为90—95％，步骤(i)所述的碳酸钾溶液的质量分数为40—45％。

步骤(i)所述的三乙胺溶液的质量分数为80—85％，步骤(i)所述的碳酸氢钾溶液的质量分数为50—55％， 步骤(i)所述的溴化钾溶液的质量分数为10—15％，步骤(i)所述的脱水剂为固体氢氧化钠、硫酸钙中 的任意一种，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1.5—1.6kPa。

整个反应过程可用如下反应式表示：

本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。

具体实施方式

下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：

一种氨甲苯酸药物中间体4-溴苯乙酮的合成方法

实例1：

在反应容器中加入溴苯0.31mol,质量分数为90％三氯乙烯溶液230ml,溴化亚铜1.12mol,控制搅拌速度 130rpm,加热溶液至80℃，缓慢加入4'-甲基乙酰乙酰苯胺0.41mol,加完后回流3h,蒸出三氯乙烯，将反 应液倒入到质量分数为40％碳酸钾溶液中，降低溶液温度至2℃，用质量分数为80％三乙胺溶液提取3次， 三乙胺层依次用质量分数为45％碳酸氢钾溶液、质量分数为10％溴化钾溶液、固体氢氧化钠脱水、蒸去三 乙胺后1.5kPa减压蒸馏，收集110--115℃的馏分，得浅黄色液体，降低温度至6℃，固化，得4-溴苯 乙酮45.65g,收率74％。

实例2：

在反应容器中加入溴苯0.31mol,质量分数为92％三氯乙烯溶液230ml,溴化亚铜1.13mol,控制搅拌速度 150rpm,加热溶液至82℃，缓慢加入4'-甲基乙酰乙酰苯胺0.42mol,加完后回流3h,蒸出三氯乙烯，将反 应液倒入到质量分数为42％碳酸钾溶液中，降低溶液温度至3℃，用三乙胺溶液提取5次，三乙胺层依次 用质量分数为52％碳酸氢钾溶液、质量分数为12％溴化钾溶液、硫酸钙脱水、蒸去三乙胺后1.55kPa减压 蒸馏，收集110--115℃的馏分，得浅黄色液体，降低温度至7℃，固化，得4-溴苯乙酮48.12g,收率78％。

实例3：

在反应容器中加入溴苯0.31mol,质量分数为95％三氯乙烯溶液230ml,溴化亚铜1.14mol,控制搅拌速度 160rpm,加热溶液至85℃，缓慢加入4'-甲基乙酰乙酰苯胺0.43mol,加完后回流3—4h,蒸出三氯乙烯， 将反应液倒入到质量分数为45％碳酸钾溶液中，降低溶液温度至5℃，用质量分数为85％三乙胺溶液提取 6次，三乙胺层依次用质量分数为55％碳酸氢钾溶液、质量分数为15％溴化钾溶液、固体氢氧化钠脱水、蒸 去三乙胺后1.6kPa减压蒸馏，收集110--115℃的馏分，得浅黄色液体，降低温度至9℃，固化，得4- 溴苯乙酮51.20g,收率83％。