[发明专利]基于萜类衍生物的PAR-1抑制剂及其制备方法和在治疗血栓性疾病中的用途

说明书

本发明涉及一种新的基于萜类衍生物的PAR‑1抑制剂、它们的制备方法以及包括它们和它们盐的药物组合物，以及所述PAR‑1抑制剂和它们的盐在制备用于预防和/或治疗血栓性疾病的药物中的用途。该化合物的结构式为：本发明的化合物具有靶点明确、结构新颖，出血风险小，安全性高，活性效果突出，制备成本低廉等优点，在制备治疗血栓性疾病的药物中具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于血液抗凝固技术领域，具体涉及一种新的基于萜类衍生物的PAR-1抑制剂、它们的制备方法以及包括它们和它们盐的药物组合物，以及所述PAR-1抑制剂和它们的盐在制备用于预防和/或治疗血栓性疾病的药物中的用途。

背景技术

在我国随着社会老龄化进程的加快，心血管病发病人数快速增长，该类疾病病程长、费用贵、致死致残率高。其中，由于血管栓塞引起的心血管疾病的发病率逐年上升，目前已经成为我国重大的公共卫生问题。

研究表明，血小板过度活化在血栓形成和血栓性疾病的发生和发展过程中起到重要作用。因此，抑制血小板的过度活化，减少血小板的黏附、聚集和释放是防治血栓性疾病的重要手段。目前，临床上用于防治血栓性疾病的抗血小板药物主要分为三大类，第一类是影响血小板代谢酶的药物，如环氧合酶抑制剂、血栓素A2(TXA2)抑制剂和磷酸二酯酶(PDE)抑制剂等；第二类是二磷酸腺苷(ADP)抑制剂，如噻氯匹定、氯吡格雷和替卡格雷等，通过抑制血小板的P2Y₁₂受体，从而抑制血小板的聚集；第三类是血小板GP II_b/III_a受体拮抗剂，如阿昔单抗和依替巴肽等，通过竞争性阻断纤维蛋白原与血小板表面GP II_b/III_a受体结合，抑制血小板聚集。上述的传统抗血小板药物大多是通过抑制TXA2或ADP对抗血栓的形成，但由于TXA2和ADP均参与正常的止血过程，并在该过程中起到重要作用，因此TXA2或ADP抑制剂在阻滞病理性血栓形成过程的同时也影响了人体正常的止血功能，进而增加了患者发生出血的概率和风险。

血小板蛋白酶激活受体(Protease-activated receptor-1,PAR)是G蛋白偶联受体家族的一员，人类有PAR-1、PAR-2、PAR-3和PAR-4四种受体亚型，而分布于血小板表面的只有PAR-1和PAR-4。在凝血酶介导的血小板激活过程中，PAR-1起着更重要的作用。凝血酶在较低的浓度下便可激活PAR-1，并进一步激活血小板，导致血小板的快速聚集。抑制PAR-1受体能够阻断由凝血酶介导的血小板聚集和病理性血栓扩大的过程，但同时不会影响由TXA2和ADP参与的人体正常保护性止血过程。因此，PAR-1是一个理想的抗血小板药物靶点。

硫酸沃拉帕沙(Vorapaxar Sulfate)是由默沙东公司首创的PAR-1抑制剂，并已于2014年5月获得FDA批准上市，该药用于遭受心脏病发作的患者或腿部动脉有堵塞的患者，并可进一步降低心脏病发作和中风的风险。由于沃拉帕沙是通过抑制PAR-1阻断血小板的聚集， 因此该药物不会影响正常的止血过程，减少病人意外出血的风险。尽管沃拉帕沙具有良好的抗凝血活性，但是其存在结构复杂(具有7个手性中心)，合成路线较长(其线性合成步骤为16步)和制备成本高昂的缺点。

天然产物由于其具有种类多样、结构复杂、手性明确、构象固定等特点，是研发新药的重要来源。以廉价易得的天然产物作为起始原料或药物前体，对其进行结构改造和修饰，可以迅速构建并大规模制备药物，同时还可有效降低生产成本。二萜类化合物穿心莲内酯和倍半萜类化合物水蓼二醛是常见的重要活性天然产物，其结构式如下：

其结构中手性中心的构象与沃拉帕沙结构中对应的关键手性中心构象完全一致。因此，以二萜类化合物和倍半萜类化合物为前体，在确保其关键手心中心构象保持不变的前提下，对其进行结构修饰与改造，是快速发现新的PAR-1抑制剂类药物的重要途径。

发明内容