[发明专利]口服制剂及其制备方法

说明书

本发明提供了口服制剂及其制备方法。本发明所述的口服制剂用于治疗细胞增殖性疾病，包含羟丙基‑β‑环糊精和活性成分，所述活性成分为KX2‑361或其可药用的盐，所述KX2‑361由下式1表示：本发明将羟丙基‑β‑环糊精与KX2‑361或其可药用的盐混合，从而使其形成包合物，极大地提高了难溶性药物KX2‑361的溶解度，并由此可将该药物制成口服制剂。本发明所述的口服制剂的稳定性好、安全性高、可吸收性好、生物利用度高、成本较为经济。

技术领域

本发明属于制药领域，具体而言，涉及口服制剂及其制备方法。

背景技术

KX2-361是美国Kinex Pharmaceuticals公司研发的能够用于治疗细胞增殖性疾病(特别是癌症)的小分子化合物，该化合物可能通过酪氨酸激酶抑制作用来治疗细胞增殖性疾病(参见专利文献WO2006/071960)。KX2-361的中文化学名称为N-(3-氟苄基)-2-(5-(4-吗啉苯基)吡啶-2-基)乙酰胺，英文化学名称为N-(3-Fluorobenzyl)-2-(5-(4-Morpholinophenyl)pyridin-2-yl)-acetamide)，分子式为C₂₄H₂₄FN₃O₂，分子量为405.46g/mol，结构式如式1所示：

KX2-361为自由碱形式，其可药用的盐可以是苯磺酸盐、盐酸盐、磷酸盐等。KX2-361具有难溶于水的性质，其可药用的盐的水溶性也不理想，也是难溶于水的。当药物活性分子难溶于水时，口服会造成药物生物利用度低、难以吸收等问题。当要将其制成适合的注射剂时，需要增加其溶解度，以达到静脉给药的需要。因此，为了使KX2-361或其可药用的盐可有效地对患者施用，迫切需要找到能够使其增溶的方式。

针对难溶性药物，本领域常用的增溶方法包括：加表面活性剂类增溶剂、加助溶剂、使用混合溶剂、制成可溶性盐、在主药分子结构上导入亲水基团、制成固体分散体、制成环糊精包合物、加入嵌段共聚物增溶剂、制成脂质体、制成微乳、制成微球和毫微粒、加入树状大分子增溶剂等(参见科技文献：“吴佩颖,徐莲英,陶建生.难溶性药物增溶方法研究进展[J].中成药,2005,09:1126-1129.”)。

将药物制成环糊精包合物时，已知多种可供选择的环糊精及其衍生物。已知的环糊精有α、β、γ三种，分别由6个、7个和8个葡萄糖所组成。经X射线衍射和核磁共振研究证明，环糊精的立体结构是上宽下窄、两端开口的环状中空圆筒形，被包合的物质分子进入圆筒内，形成包合物。通常，在由环糊精和药物形成的包合物中，药物和环糊精的结合摩尔比通常是1:1，但也常见其它比例。目前，在上述环糊精的基础上形成了一系列的衍生物，药学上适用的有例如：甲基化-β-环糊精(RM-β-CD)、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)、麦芽糖-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精(HP-γ-CD)等。在科技文献“Loftsson T,Brewster ME.Pharmaceutical applications of cyclodextrins:basicscience and product development.J Pharm Pharmacol.2010 Nov；62(11):1607-21.”中列举了一些包含环糊精的世界范围内的上市制剂，例如包含α-环糊精的前列地尔注射液、盐酸头孢替安酯片；包含β-环糊精的头孢菌素片、盐酸贝奈克酯胶囊；包含γ-环糊精的Tc-99替锝注射液；包含SBE-β-CD的伏立康唑注射液、甲磺酸齐拉西酮注射液；包含HP-β-CD的伊曲康唑口服溶液及注射液、丝裂霉素注射液。然而，不同的环糊精及其衍生物适用于不同的药物，目前针对某种给定化合物的具体结构很难推测出哪种环糊精或其衍生物在增溶能力上是适用的。