[发明专利]琥珀酸曲格列汀冻干口腔崩解片

说明书

技术领域

本发明涉及一种口服快速释放范畴的药物制剂，特别是一种琥珀酸曲格列汀冻干口腔崩解片及其制备方法。

背景技术

2型糖尿病成为日益流行的疾病，其高频率的并发症(如糖尿病足，目盲，肾衰等)不仅影响到患者的生活质量，并且有可能导致寿命的缩短。

琥珀酸曲格列汀片于2015年3月在日本批准上市，由日本武田制药有限公司生产，剂型为片剂规格为50mg和100mg，商品名为：Zafatek。其是一种每周一次的二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4，控制血糖水平。DPP-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素(胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和糖尿病依赖性促胰岛素多肽(GIP)的失活，而这2种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要的作用。抑制DPP-4，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。

琥珀酸曲格列汀的化学名称为：2-{[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基}-4-氟-苯甲腈琥珀酸盐。

琥珀酸曲格列汀上市的普通片剂患者需要用水送服，而很多糖尿病患者为老年人，多伴有吞咽困难，片剂顺应性差。因此开发一种不需用水送服、容易吞咽、随时随地可以服用的制剂是非常必要的。

口腔崩解制剂指的是在口腔内遇到唾液能迅速崩解或溶解，无需水就可以服用的制剂，具有服用方便、吸收快、首过效应小、对消化道粘膜刺激性小等优点，市场应用前景广阔。该类制剂出现于20世纪70年代，在国内口腔崩解片的制备技术起步比较晚，目前大多采用直接压片法来制备。但由于该方法中主要是通过使用崩解剂而使得制剂在口腔中迅速崩解，而大多数的崩解剂不溶于水，因此采用该法制备的口腔崩解片口尝后常常会有沙砾感，从而影响患者服用时的口感和顺应性，而且制剂的崩解也会很慢。国内也有学者采用冷冻干燥法制备此剂型，如中国专利CN103989650A先采用冷冻干燥法制备含药微囊包裹药物，再采用制粒或直接压片的方式制备口崩片。虽然其很好的解决了口感问题，但是制备过程复杂，不适用于大生产。本发明采用的冷冻干燥法进行制备时，不需要加入崩解剂，制备过程简单可行，制得的制剂含有较高的孔隙率，在口腔中可以迅速崩解、无沙砾感，从而克服了采用压片法制备的口腔崩解片在口腔中崩解慢、沙砾感的缺点。

发明内容

为解决现有技术中琥珀酸曲格列汀片患者顺应性差以及普通口腔崩解片制备过程复杂、口腔崩解慢、砂砾感等缺点，本发明提出了一种琥珀酸曲格列汀冻干口腔崩解片及其制备方法，通过采用适宜的辅料及制备方法，提高琥珀酸曲格列汀口腔崩解时间及口感并提高患者顺应性。

为实现上述的发明目的，本发明琥珀酸曲格列汀冻干口腔崩解片主要采用了以下技术方案来实现：

所述琥珀酸曲格列汀冻干口腔崩解片由如下重量分数的组成制成：琥珀酸曲格列汀2-55％，骨架支持剂15-55％，粘合剂2-55％，助悬剂0.5-35％，抗氧剂0.5-20％，矫味剂0.2-5％，pH调节剂适量，注射用水适量。

所述琥珀酸曲格列汀冻干口腔崩解片其特征在于，骨架支持剂为甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、右旋糖酐、木糖、棉籽糖、麦芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、羟丙基环糊精、磷酸钠、氯化钠、硅酸铝中的一种或两种组合。

所述琥珀酸曲格列汀冻干口腔崩解片其特征在于，粘合剂为普鲁兰、海藻酸盐、纤维素及其衍生物、透明质酸、改性淀粉、聚乙烯醇、壳聚糖中的一种或两种组合。

所述琥珀酸曲格列汀冻干口腔崩解片其特征在于，助悬剂为黄原胶、西黄耆胶、魔芋胶、天然来源胶、多糖中的任意一种或多种；

所述琥珀酸曲格列汀冻干口腔崩解片其特征在于，抗氧剂为叔丁基羟基茴香醚、二叔丁基羟基甲苯、没食子酸及其酯类、叔丁基对苯二酚、枸橼酸、生育酚类、抗坏血酸及其衍生物中的任意一种或多种；

所述琥珀酸曲格列汀冻干口腔崩解片其特征在于，矫味剂为安赛蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、蔗糖等天然或人工合成的甜味剂中的一种或几种；

所述琥珀酸曲格列汀冻干口腔崩解片其特征在于，pH调节剂为醋酸、醋酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、酒石酸、酒石酸钠中的任意一种或多种；

所述琥珀酸曲格列汀冻干口腔崩解片，制备工艺包括如下步骤：

(1)基质液的配制：将主药、骨架支持剂、粘合剂、抗氧化剂及其它辅料加入到充分溶解好的助悬剂水溶液中，形成基质液；

(2)脱气：对上述步骤(1)制备得到的基质液进行脱气；