[发明专利]一种氯法拉滨中间体及氯法拉滨的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种氯法拉滨中间体及氯法拉滨的制备 方法。

背景技术

核苷类药物是治疗白血病和其他血液肿瘤得一类很重要的并很有效得细 胞毒素类药物。嘌呤核苷类似物克拉屈滨和氟达拉宾在治疗急性白血病中已 经显示很好的效果，但两种药物在治疗剂量时就会产生神经毒性。虽然两种 药物都能在细胞内转化成具有活性得三磷酸代谢产物，而后者可抑制DNA的 合成，但它们的主要作用方式是不同的。克拉屈滨三磷酸盐主要抑制核糖核 酸池，而氟达拉宾三磷酸盐主要抑制DNA聚合酶。为了提高疗效和减低毒性， 在克拉屈滨和氟达拉宾的基础上开发出了氯法拉滨。氯法拉滨在细胞内被脱 氧胞苷激酶转化成5-单磷酸代谢产物，接着被单磷酸和双磷酸激酶转化成有活 性的5-三磷酸盐的形式。三磷酸氯法拉滨通过抑制核糖核酸还原酶和DNA多 聚酶来抑制DNA的合成，对体外快速生长和静止的癌细胞都具有细胞毒作用。 氯法拉滨在治疗儿童ALL中表现出了良好的治疗效果和耐受性。因此，氯法 拉滨是一种对儿童急性淋巴细胞白血病的开创性药物，它在国内的早日上市， 可以为儿童急性淋巴细胞白血病带来希望。

目前，关于氯法拉滨中间体(6-氨基-2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-3,5-二-O-苯甲 酰基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤)的合成方法主要为：将2-氯腺嘌呤和 乙腈混匀，机械搅拌至完全溶解，然后加入叔丁醇，充分反应。然后再将叔 丁醇钾加入反应液，再将氢化钙缓慢加入上述反应液继续搅拌，加热体系至 温度为50℃。保温40分钟。将1-溴-3,5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-α-D-阿拉 伯呋喃核糖加入，并加入DCE，保温反应12小时以上，得到氯法拉滨中间体， 其反应方程式如下：

但是，该制备方法制备氯法拉滨中间体时，产率较低，且后处理比较复 杂，需要多次重结晶。

发明内容

有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供了一种氯法拉滨中间体 的制备方法，本发明提供的方法产品收率高，且后处理简单。

本发明提供了一种氯法拉滨中间体的制备方法，包括：

1)将叔丁醇、乙腈和氢化钙混合，室温搅拌至无气泡产生，得到待反应 液；

2)将步骤1)的待反应液与2-氯腺嘌呤混合反应2～4小时，得到反应液；

3)将步骤2)的反应液与1-溴-3,5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-α-D-阿拉 伯呋喃核糖溶液混合反应，得到氯法拉滨中间体。

优选的，所述叔丁醇与所述乙腈的体积比为(1～3)：1。

优选的，所述2-氯腺嘌呤与所述氢化钙的摩尔比为1：(1～1.3)。

优选的，所述步骤2)反应的温度为52～58℃。

优选的，所述2-氯腺嘌呤与所述1-溴-3,5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-α -D-阿拉伯呋喃核糖的摩尔比为1：(0.8～1.1)。

优选的，所述步骤3)反应的温度为45～55℃。

优选的，所述1-溴-3,5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-α-D-阿拉伯呋喃核糖 溶液中的溶剂为二氯甲烷。

优选的，所述步骤3)具体为：

3-1)将步骤2)的反应液与1-溴-3,5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-α-D-阿 拉伯呋喃核糖溶液反应，反应完毕后，加入二氯甲烷混合0.5～1.5小时，过滤， 浓缩，得到氯法拉滨中间体粗品；

3-2)将得到的氯法拉滨中间体粗品重结晶，得到氯法拉滨。

优选的，所述重结晶的溶剂为甲醇和N,N-二甲基甲酰胺。

本发明还提供了一种氯法拉滨的制备方法，由本发明提供的氯法拉滨中 间体制备得到。