[发明专利]一种溴苄铵药物中间体邻溴甲苯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及溴苄铵药物中间体邻溴甲苯的合成方法

背景技术

溴苄铵属m类抗心律失常药物。为抗肾上腺素药，能提高心室致颤阂，并能直接加强心肌收缩力，改善房室传导，适用于各种病因所致的室性心律失常，如频发性早搏、阵发性室性心动过速、心室扑动和颤动，尤其对锑剂所致阿—斯综合征效果较好。此外，对由于器质性心脏病、电解质紊乱、酸碱失去平衡或由于洋地黄、奎尼丁等药物中毒所引起的心律失常，也有一定疗效，为抗心律失常的较好药物。邻溴甲苯作为溴苄铵药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种溴苄铵药物中间体邻溴甲苯的合成方法，包括如下步骤：

(i)在反应容器中结晶硫酸盐晶体0.1mol,一定量的金属粉、结晶溴化钾0.6—0.8mol，水1100—1500mL,浓硫酸18—21moL,保持回流状态2—2.5h,然后加入3—8g的亚硫酸氢钠，得到溴化亚盐溶液备用；

(ii)在安有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入500—700mL水，邻甲苯胺0.6—0.8mol,缓慢加入质量分数为80％--90％的浓磷酸溶液2mol,加热溶液并维持溶液温度处于85--90℃状态，持续30min后，将溶液温度降低至5--10℃，滴加亚硫酸氢钠溶液0.8—0.9mol于溶液中，维持反应温度处于12--20℃，生成重氮盐(3)；

(iii)将所得溴化亚盐溶液加热到90--95℃,用分液漏斗加入步骤(ii)所得重氮盐(3)溶液，分液漏斗底部伸入液面一下1—1.5cm,加入过程持续时间为20—25min,然后用水蒸气蒸馏，直到无油状物蒸馏出，馏出液用质量分数为40％--50％的碳酸钠调节溶液PH为8—9，分出粗品邻溴甲苯，依次用质量分数为60％的浓磷酸，盐溶液洗涤，干燥剂脱水，蒸馏，收集185—195℃的馏分，得邻溴甲苯。

步骤(i)所述的结晶硫酸盐为硫酸锡、硫酸镍中的任意一种，所述的金属粉为锡粉、镍粉中的任意一种，步骤(i)所述的结晶硫酸盐与金属粉的物质的量的比为1:1—1.3；步骤(iii)所述的盐溶液洗涤所用的盐溶液为溴化钠、溴化钾的任意一种，干燥剂为无水硫酸镁、活性氧化铝中的一种。

整个反应过程可用如下反应式表示：

本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。

具体实施方式

下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：

一种溴苄铵药物中间体邻溴甲苯的合成方法

实例1：

(i)在反应容器中硫酸锡晶体0.1mol,0.1mol的锡粉、结晶溴化钾0.6mol，水1100mL,浓硫酸18moL,保持回流状态2h,然后加入3g的亚硫酸氢钠，得到溴化亚锡溶液备用；

(ii)在安有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入500mL水，邻甲苯胺0.6mol,缓慢加入质量分数为80％的浓磷酸溶液2mol,加热溶液并维持溶液温度处于85℃状态，持续30min后，将溶液温度降低至5℃，滴加亚硫酸氢钠溶液0.8mol于溶液中，维持反应温度处于12℃，生成重氮盐(3)；

(iii)将所得溴化亚锡溶液加热到90℃,用分液漏斗加入步骤(ii)所得重氮盐(3)溶液，分液漏斗底部伸入液面一下1cm,加入过程持续时间为20min,然后用水蒸气蒸馏，直到无油状物蒸馏出，馏出液用质量分数为40％的碳酸钠调节溶液PH为8，分出粗品邻溴甲苯，依次用质量分数为60％的浓磷酸，溴化钠溶液洗涤，无水硫酸镁脱水，蒸馏，收集185—195℃的馏分，得邻溴甲苯11.63g,收率68％。

实例2：

(i)在反应容器中硫酸镍晶体0.1mol,0.15mol的镍粉、结晶溴化钾0.7mol，水1400mL,浓硫酸20moL,保持回流状态2.4h,然后加入6g的亚硫酸氢钠，得到溴化亚镍溶液备用；

(ii)在安有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入600mL水，邻甲苯胺0.7mol,缓慢加入质量分数为85％的浓磷酸溶液2mol,加热溶液并维持溶液温度处于88℃状态，持续30min后，将溶液温度降低至8℃，滴加亚硫酸氢钠溶液0.85mol于溶液中，维持反应温度处于18℃，生成重氮盐(3)；